Противоопухолевые (антибластомные) средства

I. Цитотоксигеские средства — большая группа раз­нородных препаратов, формирующих специфическую основу химиотерапии рака.

1. Алкилирующие агенты— производные хлорэтиламина (циклофосфамид, хлорбутин, допан, сарколизин и др.); производные этиленимина (тиофосфомид, имифос и др.); производные нитрозомочевины (нитрозометилмогевина, кармустин, ломустин и др.); производные метансульфоновой кислоты (миелосан, миелобромол); другие соединения с вероятным алкилирующим действием (прокарбазин, цисплатин и др.). Общим свойством алкилирующих агентов яв­ляется способность образовывать необратимые ковалентные связи своих алкильных радикалов с различными элемента­ми клетки, наибольшее значение имеет связь с гуанидиновыми основаниями ДНК. В результате образуются «сшивки» витков спирали и соседних нитей ДНК, разрывы цепей, не­возможность спиралей расходиться, осуществлять считыва­ние кодов, редупликацию, возникают мутации в генах (по­тенциально могут вызвать образование опухоли в другой ткани в будущем). Их относят к полифункциональным аген­там, действующим на опухолевые клетки в различные фазы их жизненного цикла (циклонеспецифические препараты). Все они обладают высокой токсичностью, вызывают тошно­ту и рвоту (необходима защита противорвотными средства­ми), подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопе-ния), вызывают изъязвление слизистых ЖКТ, мочевого пу­зыря и ряд других осложнений.

Циклофосфамид: рак легкого, яичников, молочной железы, саркомы, лимфо- и миелолейкоз и др.

2. Антиметаболиты (структурные аналоги нормаль­ных метаболитов) — антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат), антагонисты пурина (мерхаптопурин или пурини-тол, леупурин, тиогуанин); антагонисты пиримидинов (фторурацил, фторафур, цитарабин). Механизм их действия отли­чается от такового алкилирующих агентов, но конечный результат одинаков. Видоизмененные молекулы пуринов, пи­римидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают в реакциях, но вы­полнить их функцию не могут. Процессы синтезов нуклеино­вых оснований ДНК и РНК блокируются. В отличие от алки­лирующих агентов, они действуют только на делящиеся рако­вые клетки, на «дремлющие» стволовые клетки опухоли они не влияют. Осложнения, вызываемые антиметаболитами, в общем, такие же, как и от препаратов предыдущей группы: тошнота, рвота, изъязвление слизистых ЖКТ и подавление кроветворения. Лишь меркаптопурин (пуринитол) и тиогуанин переносятся относительно хорошо.

Метотрексат: рак легкого, яичников, молочной железы, лимфо- и миелолейкоз и др.

3. Противоопухолевые антибиотики — проду­цируются определенными видами стрептомицетов и актиномицетов и представляют собой химически неоднородный класс с разным механизмом цитотоксического действия. Их довольно много, и отличаются они высокой токсичностью; наиболее широко в онкологии применяют: рубомицин, дак-тиномицин, блеомицин, митомицин, оливомицин, карминомицин и др. Одни из них встраиваются между нуклеотидами ДНК, препятствуя синтезам РНК и редупликации хромосо­мы, другие образуют агрессивные свободные радикалы свои и кислорода и повреждают мембраны клеток (в том числе и миокардиальных), макромолекулы и т. д. Большинство из них являются циклонеспецифическими, т. е. действуют на все фазы цикла раковых клеток, другие (блеомицин) — на делящиеся. Как и антиметаболиты, антибиотики проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей. По­бочные эффекты многочисленны: тошнота, рвота, сильная лихорадка с дегидратацией, гипотензия, аллергические ре­акции, изредка — анафилактический шок.

4. Противоопухолевые растительные ал­калоиды— несколько природных веществ из барвинка ро­зового (винбластин, винкристин), безвременника (колхамин), подофилла (подофиллин, полусинтетическое производное — этопозид), тиса (паклитаксел). Действуют эти алкалоиды до­вольно своеобразно: они блокируют образование или функ­ционирование микротрубочек, которые образуются в клетке перед делением и растягивают два дубликата нитей ДНК в до­черние клетки. Деление приостанавливается, нити ДНК дегра­дируют, и клетка гибнет. Естественно, что действуют они лишь на клетки в активной фазе деления, также имеют отно­сительную тканевую тропность. Осложнений много, и они в общем такие же, как и у других цитотоксических препаратов.

II. Гормональные и антигормональные препараты. В эту небольшую группу входят мужские и женские половые гормоны, их антагонисты, а также глюкокортикоиды, которые играют скорее вспомогательную роль. Половые гормоны име­ют узкую направленность действия на гормонозависимые опухоли: рак молочной железы, предстательной железы и эндометрия матки. В упрощенном виде картина выглядит так: гормоны своего пола вызывают прогрессирующий рост опу­холи, ее метастазирование и утяжеление процесса в целом; гормоны противоположного пола, напротив, задерживают рост опухоли и способствуют ее регрессу. Так же действуют и антагонисты собственных гормонов. Гормо­ны и их антагонисты лучше переносятся по сравнению с соб­ственно антибластомными средствами, сочетаются с ними в курсах терапии. Вторую группу гормонов, применяемых в основном для лечения опухолеподобных заболеваний крови, составляют глюкокортикоиды (гидрокортизон, преднизалон и др.). Сами они на опухолевый процесс влияют мало, но потен­цируют действие цитостатиков, позволяя снизить их дозы, и улучшают переносимость последних.

III. Другие антибластомные средства. Одним из на­правлений онкологии являются небезуспешные попытки привлечь к лечению рака иммуномодуляторы (интерлейкины, интерфероны и др.) в качестве вспомогательных средств. Основанием является концепция «иммунного над­зора», согласно которой главная функция иммунитета — не противодействие инфекции, а своевременное распознавание и уничтожение мутировавших и злокачественно перерож­денных клеток, благодаря чему они не дают начало опухо­левому росту. В последние годы начинают применять для лечения лейкозов и некоторые ферменты (аспарагиназа), Расчет строится на том, что опухолевые клетки крови нуж­даются в аспарагине, но в отличие от здоровых не могут са­ми его синтезировать и должны получать извне. Разруше­ние аспарагиновой кислоты крови с помощью фермента ли­шает их этого источника, и синтез белков прекращается. Опухолевые клетки прекращают рост и становятся более уязвимыми для цитотоксических препаратов.

81.