Иммунодепрессанты. Иммуномоуляторы. Мех-м.Применение.Кл-я.

Иммунодепрессанты.

“Малые”

Пр-е 4-аминохинолина

-хлорохин(хингамин) -гидроксихлорохил

Пр-ты золота

-кризанол -ауранофин

пеницилламин

“Большие”

Антиметаболиты

-азатиоприн –метотрексат

Алкилирующие соединения

- циклофосфамид

Глюкокортикоиды

-преднизолон –метилпреднизолон

Антибиотики

-циклоспорин А –сиролимус

Препараты антител

-атилимфолин-Кр -муромонаб –базилик симаб

Иммуностимуляторы

Пр-ты тимуса и костного мозга

-тималин –вилозен –миелонид

Синтетические препараты

-левамизол –изопринозин

Цитокины

-ИЛ-2 -ИЛ-16 -ИФ лейкоцитарный -ИФ рекомбинантный

Пр-ты микр.происх и их синтетич.аналоги

-продигиозан –рибомунил -липонид

Пр-ты растительног происхождения

-настойка эхинацеи

Др.групп

-бемитил –дибазол –элеуторококка экстракт жидкий

Мех-м действия.

Малые иммунодепрессанты

Хингамин стабилизирует лизосомальные и клеточные мембраны,подавляет фагоцитарную активность макрофагов,уменьшает секрецию ИЛ-1 и ИЛ-2,угнетает пролиферацию Тлф,а также клеток соединительной ткани в ревматоидных очагах.

Пр-ты золота откладываются в ревматоидной ткани суставов,тормозя тем самым фагоцитоз и хемотаксис макрофагов,значительно снижают сожержание иммуноглобулинов и ревматоидного фактора.

Пеницилламин прямо взаимодействует с ревматоидным фактором,нарушает созревание коллагена и пролиферацию ТлФ.Может образовывать комплексы с Ме:комплекс с медью нейтрализирует активные формы О2.

Большие иммунодепрессанты:

Антиметаболиты

А)в рез-те конкуренции с естественными пуриновыми основаниями ДНК и РНК и вытеснением их из биосинтеза.

Б)в рез-те онтагонизма по отношению к фолиевой к-те,принимаюшей участие в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.

В) “сшивками” спиралей ДНК в клетках с нарушением процесса редупликации ДНК и клеточного деления.

Циклоспорин-АБ,состоящий из 11 АК,подавляет способность Т-хелперов продуцировать ИЛ-2.

Глюкокортикоиды подавляют ф-цию макрофагов,пролиферацию Т- и В-лимфоцитов,тормозят их миграцию из мест формирования в кровь Угнетают импульсный ответ и продукцию ИЛ-2.В больших дозах подавляет синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками.

Иммуномодуляторы:

Препараты тимуса,подобно стимулирующим гормонам тимуса,восстанавливают д-ть иммунной с-мы:активируется клеточный и Т-зависимый иммунитет,фагоцитоз,процессы регенерации тканей и кроветворения.

Левамизол повышает чувствительность имунных клеток к гормонам тимуса,стимулирует с-мы клеточного и гуморального иммунитета,повышает фагоцитарную активность макрофагов,выработку интерлейкинов и интерферонов.

Антигипертензивные средства,понижающие тонус симпатич.нервн.системы.Кл-я,мех-мов.антигипертензивного д-я.Применение,поб.эффекты.

Средства снижающие тонус симпатической нервной системы

Бета-адренолитики

Пропранолол (Анаприлин, Обзидан, Индерал)

Атенолол (Тенормин)

Метопролол(Спесикор)

Небиволол (Небилет) (с вазодилатирующим действием)

Целипролол (с вазодилатирующим действием)

2. Агонисты альфа-2-адренорецепторов Клофелин (Гемитон) Гуанфацин (Эстулик) Метилдофа (Допегит)

3. Агонисты и мидазо лиловых рецепторов Моксонидин (Цинт) Рилменидин (Альбарел)

Альфа-1-адренолитики

Празозин (Минипресс) Доксазозин (Тонокардин)

5. Смешанные алыра-1-бета-адренолитики Лабеталол (Трандат) Карведилол (Дилатренд)

Симпатолитики

Резерпин (Рауседил) Октадин (Изобарин) Метилдофа (Допегит)

Ганглиоблокаторы

Пентамин _ Бензогексоний

Препараты центрального действия (клофелин, гуанфа-цин, метилдофч). Япляются активаторами альфа;;-адреноре-цепторов, которые р.к положены на телах и дендритах нейро­нов мозга, включая согудоднигательный центр продолговатого мозга, и выполняют тормозную функцию. Второй точкой приложения являются также тормозные альфа^-адренорецеп-торы, расположенные пресинаптически во всех адренергиче-ских терминалях в мозгу и в эфферентных симпатических окончаниях (сердце, сосуды и пр.), а также в некоторых серо-тонинергических и холинергических окончаниях. Препараты не ухудша­ют почечный кровоток и клубочковую фильтрацию. Их действие не сопровождается ортостатическими реакциями, хотя полно­стью исключить их нельзя.

Клофелин (клонидин, гемитон) — один из самых силь­ных и быстродействующих антигипертсчзивных препаратов. Клофелин понижает АД вследствие уменьшения сердечного выброса и МОК из-за урежения частоты сердечных сокра­щений (ЧСС) и расширения емкостных сосудов; а также снижения ОПС за счет уменьшения тонуса прекапиллярного

отдела сосудистого русла. Клофелин, как правило, хорошо переносится, и побочные эффекты не часты. Ких числу относят избыточное седативное действие (падение работоспособности, скорости реакции, сни­жение настроения, сонливость), сухость во рту. Иногда на­блюдаются беспокойство, бессонница, тремор. Эти явления обычно сглаживаются в процессе терапии. Гуанфацин (эстулик) отличается от клофелина более длительным действием (Тдд от 13—14 ч до 30 ч). Назначает­ся внутрь по 1—2мг 1 раз в день перед сном. Возможные побочные эффекты такие же, как у клофелина.

Метилдофа (допегит) — является конкурентным биохи­мическим антагонистом диоксифенилаланина (ДОФА) — предшественника дофамина и норадреналина и задерживает их синтез, частично образуя менее активные «ложные» меди­аторы. Гипотензивный эффект связан, в первую очередь, с расширением сосудов и снижением ОПС, меньше — с умень­шением ЧСС, сердечного выброса, венозного возврата. Рас­ширяет почечные сосуды, увеличивает почечный кровоток и диурез. Наиболее частым побочным эффектом яплястся седатив-ный, проявляющийся устялостг.ю, аабывчийостью, наруше­нием концентрации ннимгшня. сонливостью, изменением структуры сна в польлу ^быстрого». Достаточно часто отме­чается сухость но рту.Ганглиоблокаторы (пентамин, бензогексоний, гигроний, пирилен). Это были первые (1944г.) эффективные препа­раты в лечении ГБ, и с их применением связывались боль­шие надежды. К сожалению, они не оправдались, и сейчас использование ганглиоблокаторов почти прекращено. Они сохранили свое значение лишь как средства купирования гипертонического криза (пентамин, бензогексоний, гигро­ний) и в терапии наиболее тяжелых форм ГБ (пирилен). Сильное антигипертензивное действие ганглиоблокаторов обусловлено блокадой симпатических ганглиев и, как след­ствие этого: а) снижением ОПС за счет расширения артери­альных сосудов; б) уменьшением МОК, вследствие расши­рения венозных сосудов, сопровождающегося снижением ве­нозного возврата крови к сердцу и депонированием ее в ве­нозном русле.Симпатолитики (резерпин, октадин). Для препаратов этой группы характерны: а) локализация блокирующего действия на пресинаптическом уровне — они тем или иным путем опустошают запасы норадреналина в адренергических •герминалях (см. «Симпатолитики»); б) нацеленность лити-ческого действия на симпатическую иннервацию, тонус па­расимпатической относительно возрастает; в) полное сохра­нение (даже повышение) реактивности постсинаптических ядрснорецепторов сосудистой стенки и сердца к катехолами-нпм, циркулирующим в крови.

Механизм гипотензивного действия симпатолитиков обусловлен: а) расширением сосудов и понижением ОПС; б) уменьшением сердечного выброса и снижением МОК вслед­ствие брадикардии, связанной с торможением симпатических влияний на сердце и преобладанием парасимпатических. Резерпин — один из 50 алкалоидов корня индийского рас­тения раувольфия змеевидная, который с давних времен при­менялся в народной медицине для лечения сердечно-сосу­дистых и психических заболеваний. Под влиянием резерпина фонд катехоламинов в гранулах адренергических окончаний постепенно истощается, уменьшается количество высвобож­даемого медиатора при поступлении нервных импульсов. По­добное действие распространяется не только на перифериче­ские терминали симпатических нервов, но и на хромафинные клетки мозгового вещества надпочечников, адренергические волокна в ЦНС. Наряду с катехоламинами в ЦНС истощаются запасы серотонина. В результате центрального действия резер­пина понижается реактивность сосудодвигательного центра, лимбической системы, ретикулярной формации ствола мозга, активирующей высшие отделы ЦНС. Отсюда — выражен­ный психоседативный эффект препарата, который становится помехой для терапии гипертонической болезни в случае необ­ходимости увеличения доз.Альфа-адреноблокаторы (альфа-адренолитики). Бло­кирующее действие препаратов этой группы направлено на альфа-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудистой стенки (что является целью терапии) и других органов, кото­рые активируются норадреналином симпатических оконча­ний, меньше — адреналином крови. Блок имеет конкурент­ный характер и может быть преодолен высокими дозами ад-реномиметиков, вводимых извне.

Антигипертензивное действие альфа-адреноблокаторов практически направлено на уменьшение только одной состав­ляющей АД — ОПС. Празозин (минипрес, пратсиол). Вызываемая этим пре­паратом селективная блокада альфа-адренорецепторов сосу­дистой стенки на пре- и посткапиллярном уровне сопровож­дается понижением ОПС, венозного возврата крови, сниже­нием АД, нагрузки на левый желудочек. Антигипертензив-ный эффект не сопровождается тахикардией, повышением МОК. В то же время на подъем систолического давления при стрессе празозин влияет мало. Препарат не изменяет почеч­ный кровоток. Предполагают, что помимо адренолитического эффекта празозин обладает умеренным прямым миотропным действием на гладкомышечные клетки. Он очень плохо про­никает в мозг и поэтому практически лишен центрального действия. Достоинством празозина является также положи­тельное влияние на липидный обмен при длительном лече­нии. Наиболее серьезным осложнением является ортостатиче-ская гипотензия с сопутствующей тахикардией. Гипотензия легче развивается на фоне одновременного приема бета-ад-реноблокаторов, диуретиков, снижения ОЦК (жара, бессоле-впя диета и пр.). К редким осложнениям относятся головная боль, сухость во рту, заложенность носа, понос, депрессия, сонливость, кожные сыпи, полиартрит.Бета-адреноблокаторы (бета-адренолитики). Много­численные препараты группы бета-адреноблокаторов разли­чаются между собой по ряду свойств, важнейшими из кото­рых при лечении ГБ являются: а) селективность действия на бета-адренорецепторы или его отсутствие; б) наличие или отсутствие «внутренней симпатомиметической активно­сти»; в) степень липофильности препаратов, определяющая способность проникать через ГЭБ и проявлять центральное действие. Последнее может иметь дополнительное терапев­тическое значение — снижение центрального симпатическо­го тонуса, седативный антистрессорный эффект.Альфа-, бета-адреноблокаторы. Эти препараты в той или иной степени оказывают влияние на все основные пара­метры гемодинамики, определяющие уровень АД (МОК, ОПС, ОЦК). Они могут погашать и резко уменьшать нежела­тельные компенсаторные реакции, направленные на восста­новление повышенного АД (тахикардия, повышение МОК и уровня ренина, нежелательные биохимические сдвиги). Пер­вый препарат этой группы — лабеталол — был апробирован в клинике в 1972 г. С тех пор изучены в эксперименте и в кли­нике новые альфа-, бета-адреноблокаторы (карведилол, це-липролол и др.).

Лабеталол (трандат). По силе бета-адреноблокирующее действие в 5—10 раз сильнее альфа-адреноблокирующего. Благодаря блокаде бета;- и альфа-адренорецепторов число сердечных сокращений не изменяется или слегка уменьшает­ся, блокируется рефлекторная тахикардия. Артериолы расши­ряются, что обусловлено не только блокадой альфа^адрено-рецепторов, но и слабой внутренней симпатомиметической активностью но отношению к бета-адренорецепторам.