Пути фармакологич. воздействия на холинергич. передачу нервного имп. Типы и локализ. холинорец. Мех-мы пострецепторного сопряжения с функциями клеток.

Механизмы сопряжения активированных холинорецепторов с обменом и функциями клетки. Взаимодействие ацетилхолина и холинергических средств с холинорецетолрами запускает разные механизмы внутриклеточной передачи сигнала, в зависимости от типа (М- или N-), и подтипа рецепторов. Эти механизмы и определяют последующие сдвиги в метаболизме и функциональном состоянии клеток. Понимание механизмов сопряжения озволяет объяснить мех-мы развития основных эффектов холинергических средств. Принципиально сходные мех-мы сопряжения функционируют и рецепторах, взаимодействующих с др. медиаторами, гормонами, аутакоидами.

М-холинорецепторы входят состав сложной рецепторной системы, включающей след. элементы: 1) поверхностную часть рецептора, распознающую медиатор; 2) G-белок, расположенный на внутренней поверхности мембраны; 3) ферменты (аденилатциклаза или фосфолипаза С) или ионные каналы мембраны. Часть рецептора, специфическим образом распознающая ацетилхолин, представляет собой выступающие над оверностью мембраны участки длинной полипептидной цепи, которые пронизывают мембрану, как серпантин 7 раз. G-белки – это многочисленная группа белков, в которой выделяют G-1 (ингибирующие аденилатциклазу), Gs (стимулирующие аденилатциклазу), Gq (активирующие фосфолипазу С), Gо (открывающие ионные каналы) и др. В форме, связанной с гуанозинтрифосфатом (ГТФ), G-белок регулирует активность мембранных ферментов (стимулирует или ингибирует) или ионного канала, действие прекращается после гидролиза ГТФ.

Передача сигнала через М-холинорецепторы к внутриклеточчным эффекторам (ферментам, белкам) осуществляется в несколько этапов. Сначала ацетилхолин взаимодействует с поверхностной частью рецептора – рецептор активирует G-белок – G-белок изменяет функциональную активность мембранного фермента или ионного канала. Причем, через М3- М1- холинорецпторы, сопряженные с Gq –белками, ацетилхолин активирует фермент фосфолипазу С, а через М2-холинорецептор, сопряженный с Gi-белком, - ингибирует аденилатциклазу и, одновременно, через Gо-белок активирует калиевые каналы, усиленный выход ионов калия вызывает гиперполяризацию мембраны, что приводит к снижению возбудимости (торможению функций) клетки.

Затем в процесс передачи сигнала включаются так называемые вторичные внутриклеточные посредники (вторичные «мессенджеры»), такие как: продукты, образующиеся при гидролизе фосфолипазой С фосфолипидных компонентов (фосфоинозитидов) клеточной мембраны, - инозитолтрифосфат (ИТФ) и диацилглицирол (ДАГ), ионы кальция, выход которых из внутриклеточных депо усиливает ИТФ; циклический аденозхин – 3,5 – монофосфат (цАМФ), образующийся из АТФ под влиянием аденилатциклазы (активность этого фермента через М2-холинорецепторы снижается).

Вторичные посредники переводят в активное состояние соответствующие ферменты – протеинкиназы. Последние регулируют активность ряда внутриклеточных ферментов и белков, при этом возникают определенные сдвиги в метаболических процессах и функциональном состоянии клеток. Таким образом различные варианты и комбинации вторичных внутриклеточных посредников обеспечивают весь спектр реакции клеток в ответ на активацию разных рецепторов.

Активация или блокада М-холинорепторов будет приводить к тем или иным функциональным сдвигам в организме, изменениям обмена, запуску или торможению работы генетического аппарат, процессов регенерации и клеточного деления. Все наблюдаемые изменения обозначаются как фармакологические эффекты М-холиномиметиков и М-холинолитиков.

N-холинорецепторы образованы, как правило, несколькими полипептидными субъединицами (2 альфа цепи, 1 бета, 1 гамма и 1 дельта, каждая цепь пп\ересекает мембрану четыре раза). Эти субъединицы образует пентамер, в центре которого имеется натриевый канал.

Для понимания механизма сопряжения N-холинорецепторов с функциями клеток необходимо знать, что в состояния покоя мембрана имеет положительный заряд по наружной поверхности и отрицательный – по внутренней. Заряд обусловлен различиями в распределении основных катионов по сторонам мембраны: содержание калия внутри клетки значительно больше, чем в окружающей клетку среде, а концентрация натрия – наоборот.

Таким образом, цитоплазма весьма обогащена калием, тогда как ионы натрия с помощью специального транспортного механизма («натриевый насос») активно вытеснены из клетки, при этом ионы натрия «тянут» за собой анионы, которые собираются вдоль внутренней поверхности мембраны, обусловливая ее отрицательный заряд. Вытесненные же ионы натрия располагаются по наружной поверхности мембраны, заряжая ее положительно.

Молекулы ацетилхолина, связываясь с двумя альфа-субъединицами N-холинорецептора, способствует открытию натриевого канала.

Ионы натрия устремляются по градиенту концентрации из внеклеточной жидкости в клетку, что ведет к деполяризации мембраны и возникновению возбуждающего постсинаптического потенциала (ВПСВ), ионы калия постепенно начинают выходить наружу. При достижении ВПСВ определенного (критического) уровня активируются потенциалзависимые натриевые каналы соседних участков мембраны, быстрый входящий ток ионов натрия вызывает потенциал действия (ПД), который распространяется в виде волны возбуждения по нервной клетке (вегетативного ганглия) до синапса или переходит с нерва на мышцу и распространяется по ее мембране. В поперечно-полосатых мышцах ПД вызывает активацию кальциевых каналов, в клетку входят ионы кальция, они освобождаются также из внутриклеточных структур. Именно ионам кальция здесь придают решающее значение в механизме сопряжения возбуждения и сокращения.

Ионы кальция (частично в комплексе с кальмодулином) активируют взаимодействие актина и миозина, то есть сокращение мышцы.

N-холинорецептры клеток вегетативных ганглиев и гомологичных им образований, обозначаемые как Nn-холинорецепторы, и Nm-холинрецепторы поперечно-полосатых мышц имеют тонкие структурные особенности, которые безразличны для ацетилхолина, но оказываются довольно существенными для их взаимодействия с лекарственными веществами.

Психостимуляторы

Психостимуляторы – это психотропные средства, обладающие возбуждающим действием на ЦНС, способные быстро мобилизовать функциональные и энергетические резервы организма, повышать физическую и умственную работосособность.

Первыми (бытовыми) психостимуляторами были алкалоиды листьев чая и зерен кофе, производные пурина (метилксантина) – кофеин, теофиллин, теобромин, которые в форме известных напитков применялись человечеством на протяжении 4-5 тыс. лет. В 19 веке они были выделены в чистом виде, а в последующем синтезированы. Но даже в чистом виде ксантины- слабые психостимуляторы.

Первый представитель действительно мощных психостимуляторов. Производная фенилалкиламина- фенамин (амфетамин), - был синтезирован в 1910 году как возможный заменитель адреналина с длительным действием, но не оправдал надежд. К исследованию этого препарата, уже как психостимулятора, вернулись в 30-е гг. 20 столетия. Было установлено, что у человека действие фенамина проявляется в повышении двигательной и психической активности, снятии усталости, улучшении настроения, чувстве прилива сил, на длительное время отодвигается потребность во сне, уменьшается потребность в пище и т.п. Характерной особенностью фенамина и других производных фенилалкиламина является быстрое наступление эффекта, более яркое действие на фоне уже имеющегося утомления.

Следует, однако, иметь в виду, что подъем физической и умственной работоспособности при применении подобных препаратов достигается за счет быстрого и полного использования резервных возможностей организма. Субъективно их действие выражается в некоторой эйфории, подавлении контроля за предельно допустимой работой. В связи с этим попытки использовать психостимуляторы для улучшения спортивных показателей (допинг) нередко приводили к трагическим последствиям. Особенно опасным является систематическое «подстегивание» организма с помощью наиболее активных представителей этой группы (фенамин, первитин, меридил и др.). Такое применение стимуляторов приводит к бессоннице, быстрому истощению нервной деятельности и упадку сил. Даже после однократного приема этих веществ необходим полноценный отдых для компенсации израсходованных ресурсов организма. В настоящее время сам фенамин и другие производные фенилалкиламина практически не применяются, что связано прежде всего с возможностью развития к ним психической и физической деградации организма.

Психомоторные стимуляторы

1. Напрямые адрено-и дофаминомиметики

а) производные фенилэтиламина:

Фенамин (амфетамин)

Центедрин (метилфенидат)

Эфедрин

Сиднокарб (мезокарб)

б) производное адамантана:

Бромантан.

2. Центральный альфа-1-адреномиметик

Модафинил

3. Блокатор аденозиновых рецепторов и ингибитор фосфодиэстеразы

- производное метилксантинга (пурина);

Кофеин.

АКТОПРОТЕКТОРЫ

Производные бензимидазола

Бемитил (Бемактор);

Этомерзол

Психостим- направл на выжим имеющихся возможн-ей, истощ орг-м, треб полноц восст орг-ма.

Выражена нач фаза последействия, повт нагрузки на фоне утомл сопровожд сниж-ем эффекта, даже негативн эфф.

Их нельзя исп при выр стрессе, инд р-ии: психомоторн возбужд, привык, толерантность,для пр фенилэтиламина-мал терапевт шир действия, мб токс дей., мб эйфория, хор только в неосложненных ситуац.ВМ знач-повыш работосп-ти и физ выносл-ти в чрезв ситуац

Актопрот-Вм знач-повыш физ работосп в осложн ситуац, сниж мыш слаб, быстро восст работосп после нагрузок, исп для выздоравлив, для улучш репарат процессов.Нет поб эфф, толко редко раздраж дей. на ЖКТ натощак. Неистощ типа дей,более физиологично(кроме анабол стероидов), нет последействия, позитивн эфф повыш, а не ослабевает, нет эйф, нет пристрастия