НПВС со слабой противовоспалительной активностью

Производные антраниловой кислоты Мефенамовая кислота

Этофенамат

Пиразолоны Метамизол

Аминофеназон

Пропифеназон

Производные парааминофенола Фенацетин

Парацетамол

Производные гетероарилуксусной кислоты Кеторолак

можно предложить классификацию ненаркотических анальгетиков — НПВС по степени избирательного ингибирования изоферментов ЦОГ:

· избирательные ингибиторы ЦОГ-1 — ацетилсалициловая кислота в малых дозах;

· неизбирательные ингибиторы ЦОГ — большинство НПВС;

· преимущественно избирательные ингибиторы ЦОГ-2 — мелоксикам, набуметон, нимесулид, ацеклофенак в малых дозах;

· специфические ингибиторы ЦОГ-2 — целекоксиб;

· ингибиторы ЦОГ в ЦНС — парацетамол.

Для наркотических анальгетиков, в отличие от ненаркотических, характерны следующие основные свойства:

· Сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их использования в качестве высокоэффективных болеутоляющих средств в различных областях медицины, особенно при травмах и заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом;

· Особое влияние на ЦНС человека, выражающееся в развитии эйфории и появлении при повторном применении синдромов физической и психической зависимости;

· Развитие болезненного синдрома – абстиненции у лиц с развившимся синдромом физической и психической зависимости при лишении их анальгетического препарата;

· Снятие вызываемых токсических явлений на ЦНС, нарушений сердечной деятельности, а также анальгезии специфическими антагонистами.

Механизмы и применение противовоспалительного действия НПВС.

НПВС подавляют альтеративную и экссудативную фазы воспаления, слабее глюкокортикоидов уменьшают пролиферацию соединительной ткани. Большинство НПВС как органические кислоты накапливаются в кислой среде очага воспаления, где оказывают прямое влияние на биохимические процессы. Проникновению препаратов в воспаленную ткань способствует повышенная проницаемость капилляров. НПВС обратимо или необратимо ингибируют циклоксигеназу (ЦОГ) различных тканей и таким образом уменьшают продукцию простагландинов (ПГ). Известно несколько изоферментов ЦОГ. ЦОГ-1 как структурный (конституциональный) фермент постоянно присутствует в эндоплазматическом ретикулуме клеток (за исключением эритроцитов). Она участвует в продукции ПГ, регулирующих физиологические процессы в организме, например, катализирует образование простациклина (вазодилататор и антиагрегант), гастропротективных простагландинов, а также простагландинов, повышающих почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, выведение ионов и воды. Фермент эндоплазматического ретикулума и ядерной мембраны — ЦОГ-2, является структурным

только в головном мозге, почках, костях, репродуктивной системе у женщин (регулирует овуляцию).

Активность ЦОГ-2 в 10 — 80 раз возрастает при воспалении, что втрое повышает уровень ПГ в

воспаленной ткани. Индукторами ЦОГ-2 являются цитокины — интерлейкин-1, фактор некроза

опухоли-a, а также бактериальные липополисахариды, ингибиторами — глюкокортикоиды и

интерлейкин-4. Образуемые под влиянием ЦОГ-2 ПГ принимают участие в развитии и прогрессировании острого и хронического воспаления. ПГЕ2, расширяя артериолы, увеличивает приток крови в зону воспаления. Напротив, ПГF2a суживает вены и затрудняет отток крови. В итоге капилляры очага воспаления расширяются, возрастает их проницаемость, развивается экссудация. Кроме того, ПГ потенцируют действие других медиаторов воспаления — гистамина, серотонина, брадикинина, увеличивают выход ферментов лизосом, активируют ферменты резорбции костной ткани — коллагеназу и металлопротеиназы. В пораженных суставах больных ревматоидным артритом экспрессия ЦОГ-2 возрастает в капиллярах синовиальной оболочки, синовиоцитах, хондроцитах и инфильтрирующих лейкоцитах. Активный центр ЦОГ локализован в узкой части гидрофобного канала, сформированного a-спиралью в пределах клеточной мембраны. Это облегчает взаимодействие арахидоновой кислоты с ферментом. Участок связывания арахидоновой кислоты содержит тирозин в положении 385, который окисляется в процессе образования эндопероксидов. Пространственная кристаллографическая структура изоферментов ЦОГ различается. В составе ЦОГ-1 находится заряженный остаток аргинина, обеспечивающий высокий аффинитет к большинству НПВС. ЦОГ-2 имеет более широкий и гибкий гидрофобный канал и дополнительную внутреннюю полость, созданную валином. НПВС по конкурентному типу вытесняют арахидоновую кислоту из верхней части канала, при этом кислота ацетилсалициловая необратимо ацетилирует серии в положении 530 ЦОГ-1 и в положении 516 ЦОГ-2. Противовоспалительный эффект НПВС обусловлен блокадой ЦОГ-2. Антагонизм с медиаторами воспаления