Хромосома как носитель наследственной информации.

Вопросы

1. Структурно-функциональная организация клетки. Жизненный цикл клетки. Химический состав и структурная организация хроматина ядра. Структура хроматина на разных фазах клеточного цикла.

2. Хромосомы делящихся клеток. Кариотип человека.

3. Аутосомы и половые хромосомы (гоносомы). Современные методы цитогенетического анализа.

4. Основные способы передачи наследственной информации: митоз и мейоз.

5. Оогенез и сперматогенез человека. Оплодотворение.

6. Подготовьте доклады по темам: «Особенности раннего онтогенеза человека», «Цитоплазматическая наследственность и генная инженерия», «Актуальные вопросы тератологии».

Список литературы

Основная литература: [1], [2], [5]

Дополнительная литература: [1], [3]

Занятие 7

Моногенные болезни

Вопросы и задания

1. Мутации. Причины. Хромосомные, геномные и генные мутации.

2. Этиология и патогенез наследственных заболеваний.

3. Классификация моногенных болезней человека: по типу наследования, по органному и системному типу, по этиологии, по типу нарушения обмена веществ.

4. Клинические формы: муковисцедоз, врожденный гипотериоз, фенилкетонурия, галактоземия, синдром Мартина-Белл.

5. Редкие клинические формы МБ: гликогенозы, мукополисахаридозы, мукополипидозы, сфинголипидозы.

6. Митохондриальные болезни: болезнь Кернса-Сейра, MELAS - синдром, MERF- синдром, NARP - синдром , MIMYCA- синдром.

7. Периксомные болезни.

Список литературы

Основная литература: [1 - 5]

Дополнительная литература: [1], [2], [4]

Занятие 8 - 9

Хромосомные синдромы

Вопросы и задания

1. Хромосомные синдромы: классификация, частота.

2. Связь хромосомного дисбаланса с нарушениями развития.

3. Диагностические признаки. Показания для цитогенетической диагностики.

4. Клинические формы: аутосомные синдромы (синдром Дауна, синдром Патау, синдром Эдвардса и др.).

5. Гоносомные синдромы (синдромы с мужским фенотипом, синдромы с женским фенотипом, синдромы гермафродитизма).

Список литературы

Основная литература: [1 - 5]

Дополнительная литература: [1], [2], [4]

Занятие 10 - 11

Мультифакториальные заболевания и нарушения. Врожденные аномалии развития.

Вопросы и задания

1.Понятие о мультифакториальных нарушениях.

2.Клинические формы: аутизм, болезнь Альцгеймера, МДП, шизофрения.

3. Врожденные аномалии развития. Виды. Малые аномалии развития.

4. Клинические формы: синдром Дубовица, синдром Корнелии де Ланге, синдром Нунан.

5. Подготовьте сообщения: роль генетических факторов в возникновении расстройств речи и наследственные формы расстройств речи;наследственная патология зрения и слуха, наследственная патология ОДА.

Список литературы

Основная литература: [1], [2], [4], [5]

Дополнительная литература: [1], [2], [3]

Занятие 12

Медико-генетическое консультирование. Методы пренатальной диагностики. Характеристика отдельных видов профилактики и лечения наследственных болезней

Вопросы

1. Диагностика наследственных болезней. Генная диагностика. Цитогенетическая диагностика.

2. Профилактика наследственных болезней.

3. Роль пренатальной диагностики для профилактики распространения наследственных болезней.

4. Медико-генетическое консультирование. Расчеты риска для некоторых типов наследственных болезней.

5. Лечение отдельных видов генных болезней. Современные достижения генотерапии.

Список литературы

Основная литература: [1], [2], [4], [5]

Дополнительная литература: [1], [2], [3]

Вопросы к экзамену

1. Генетика как наука. Основные понятия генетики.

2. История развития генетики.

3. Структура генетики. Основные проблемы и отрасли генетики человека. Предмет и проблематика медицинской генетики.

4. Методы изучения закономерностей наследования.

5. Геном человека. Взаимодействие аллельных генов.

6. Взаимодействие неаллельных генов: комплементарность, эпистаз, полимерия, плейотропия.

7. Норма реакции.

8. Генетическая роль ДНК и РНК.

9. Генетический код, его роль и основные свойства.

10. Кариотип человека. Методы дифференциального окрашивания хромосом.

11. Хромосомная теория наследственности.

12. Хромосома как носитель наследственной информации. Хромосомные нарушения и их значение.

13. Генетический код.

14. Матричные процессы в клетке. Биосинтез белка.

15. Основные способы передачи наследственной информации.Митоз и мейоз.

16. Оогенез и сперматогенез человека. Оплодотворение.

17. Законы Менделя и их значение для медицинской генетики.

18. Евгеника.

19. Общие закономерности патогенеза наследственных болезней. Классификация наследственных болезней.

20. Этиология наследственных болезней. Мутационная изменчивость человека.

21. Врожденные пороки и аномалии развития: понятие, причины возникновения, классификация, диагностические признаки.

22. Клинические проявления врожденных пороков и аномалий развития.

23. Хромосомные синдромы.

24. Моногенные болезни: понятие, этиология, особенности течения, характер наследования.

25. Энзимопатии. Нарушения углеводного и минерального обмена.

26. Нарушения белкового обмена.

27. Нарушения жирового обмена.

28. Болезни накопления (мукополисахаридозы),

29. Болезни с наследственной предрасположенностью.

30. Хромосомные болезни: связь хромосомного дисбаланса с отклонениями в развитии, общая характеристика и диагностические признаки хромосомных аномалий.

31. Аутосомные синдромы.

32. Синдромы, обусловленные нарушениями числа и структуры половых хромосом.

33. Роль наследственных факторов в возникновении нарушений интеллекта.

34. Генетика эмоционально-личностных расстройств.

35. Генетический фактор возникновения нарушений слуха.

36. Генетический фактор возникновения расстройств зрения.

37. Генетический фактор возникновения нарушений опорно-двигательного аппарата

38. Генетический фактор возникновения нарушений речи.

39. Генетический фактор возникновения нарушений поведения.

40. Генетический фактор возникновения психозов.

41. Медико-генетическое консультирование.

42. Методы лечения наследственных болезней.

43. Методы внутриутробной диагностики нарушений развития.

Список литературы по курсу

Основная литература:

1. Асанов А.Ю. и др. Основы генетики и наследственные нарушения развития у детей. – М., 2003.

2. Бочков Н.П. Медицинская генетика. – М., 2002.

3. Бочков Н.П., Асанов А.Ю., Иванченко И.П. Медицинская генетика. – М., 2001.

4. Козлова С.И., Семанова Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. – М., 2005.

5. Мастюкова Е.М., Московкина А.Г. Основы генетики. Клинико-генетические основы коррекционной педагогики и специальной психологии. – М., 2006.

Дополнительная литература:

1. Александров А.А. Психогенетика. – Спб., 2009

2. Мутовин Г.Р. Основы клинический генетики. – М., 2001.

3. Наследственные болезни нервной системы. Руководство для врачей. / Под ред. акад. РАМН Ю.Е. Вельтищева, проф. П.А. Тёмина. – М.,1998.

4. Приходченко Н.Н., Шкурат Т.П. Основы генетики человека. – Ростов-на - Дону, 1997.

5. Слюсарев А.А., Жукова С.В. Биология. – Киев, 1987.

6. Фогель Ф., Мотульский А. Генетика человека. В 3-х томах. – М., 1990.

7. Шевченко В.А., Топорина Н.А., Стволинская Н.С. Генетика человека. – М., 2002.

Краткий словарь терминов.

Аллель – одно из возможных состояний гена, каждое из которых характеризуется уникальной последовательностью генов. Аллели множественные – серия различных аллелей одного гена, возникших мутационным путем и отличающихся друг от друга по своему проявлению, но принадлежащих одному и тому же локусу. Аминокислоты – мономеры белков.

Амбидекстры – лица, одинаково успешно владеющие обеими руками.

Амплификация – образование дополнительных копий гена. Анализирующее скрещивание – скрещивание гетерозиготы с рецессивной гомозиготой (особь-анализатор), позволяет определить число сортов гамет, образующихся у гибрида.

Анафаза – одна из стадий митоза или мейоза, во время которой хромосомы расходятся к противоположным полюсам клетки. Анеуплодия – явление, при котором клетки имеют несбалансированный набор хромосом. Антиген – чужеродная белковая молекула, индуцирующая синтез антитела.

Аутосомы – все хромосомы, кроме половых; в соматических клетках каждая аутосома представляет дважды. Вырожденность генетического кода – одной аминокислоте соответствует несколько кодонов. Замена третьего основания кодона не всегда приводит к замене аминокислоты.

Гамета – половая клетка, содержащая гаплоидный набор хромосом.

Гаплоидный набор хромосом – это такой набор хромосом, в котором каждая хромосома уникальна, т.е. представлена один раз.

Гемералопия (куриная слепота) – неспособность видеть при ночном и сумеречном освещении. Тип наследования – чаще рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой, реже – рецессивный или доминантный аутомсомный.

Гемофилия – снижение свертываемости крови, имеется несколько форм. Тип наследования – наиболее распространенный – рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой.

Ген – участок ДНК, кодирующий синтез одной из видов РНК. В его состав входят участки: промотор, палиндром, смысловая часть, состоящая из экзонов и интронов, а также участок терминации.

Геном – совокупность генов в гаплоидной клетке.

Генотип – совокупность ядерных генов организма.

Генофонд – совокупность аллелей, встречающихся у особей данной популяции.

Гомозигота – особь, несущая одинаковые аллели в данном локусе гомологичных хромосом.

Группа сцепления – совокупность всех генов, локализованных в хромосоме.

Дальтонизм – цветовая слепота, тип наследования – сцепленный с полом, рецессивный.

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота – биологическая макромолекула, носитель генетической информации.

ДНК-полимеразы – ферменты, участвующие в синтезе ДНК.

Доминирование – один из аллелей, принадлежащих одному локусу, отчетливо подавляет проявление другого, рецессивного аллеля.

Евгеника – область биологии, пропагандирующая возможность улучшения человека генетическими методами.

Зигота – диплоидная клетка, образующаяся в результате слияния яйцеклетки и сперматозоида.

Иммунитет – Устойчивость (резистентность, сопротивляемость, невосприимчвость) организма к различным факторам, позволяющая сохранить собственную целостность и биологическую индивидуальность.

Интерфаза – фаза клеточного цикла между делениями клетки, подразделяемая на пресинтетический (G1), синтетический (S) и постсинтетический (G2) периоды.

Кариотип – совокупность хромосом организма (диплоидный набор), определяемая величиной, формой и числом хромосом.

кДНК – одноцепочечная ДНК, синтезированная путем обратной транскрипции с мРНК при участии ревертазы.

Код генетический – единая система записи наследственной информации в ДНК.

Кодон (триплет) – проследовательность трех нуклеотидов в молекуле ДНК (или мРНК), кодирующая одну из аминокислот в молекуле белка или определяющая “знаки пунктуации” при считывании информации.

Кодоминирование – проявление у гетерозиготных особей признаков обоих аллелей.

Компауд – генотип, состоящий из двух различных аллелей одного локуса, встречается в случае множественного аллелизма.

Комплементарность – последовательность соответствующих оснований в противоположных цепях ДНК (А-Т, Г-Ц).

Локус – место положения гена в хромосоме.

Мейоз – процесс деления клетки, приводящий к уменьшению числа хромосом в дочерних клетках вдвое.

Митоз – тип деления клетки, при котором дочерние ядра несут также же число хромосом, что и дочерняя клетка.

Модификация – фенотипические наследственные изменения, возникающие под действием различных факторов среды.

Мутаген – фактор, вызывающий мутацию.

Мутации – изменения в структуре генетического материала данного организма.

Неоплазма – опухолевая ткань.

Нуклеотид – мономер ДНК ил РНК, в состав которого входят азотистые основания, углевод и остаток фосфорной кислоты.

Онтогенез – индивидуальное развитие организма.

Полиморфизм – одновременное присутствие в популяции нескольких форм гена или признака.

Половые хромосомы – хромосомы, различающиеся у двух полов, обычно обозначаются как Х и Y.

Популяция – совокупность особей определенного вида, в течение достаточно длительного времени (большого числа поколений) населяющих определенный ареал, внутри которого практически осуществляется та или иная степень панмиксии и нет заметных изоляционных барьеров, которая отдалена от соседних, таких же совокупностей данного вида, той или иной степенью давления тех или иных форм изоляции.

Раса – группа людей, обладающих общими свойствами и признаками, обусловленными общими свойствами и признаками, обусловленными генетической конституцией, свободноскрещивающихся и дающих плодовитое потомство.

Рецессивный ген – ген, проявление которого подавляется другими аллелями данного гена.

Рибосома – органоид цитоплазмы, состоящий из большой и малой субчастиц, на которой происходит синтез полипептида.

РНК – рибонуклеиновые кислоты – одноцепочные полимерные молекулы нуклеиновых кислот, участвующие в процессах биосинтеза белка.

Сайт – участок молекулы нуклеиновой кислоты.

Фенокопии – ненаследственное изменение фенотипа, сходное с проявлением определенных мутаций.

Фенотип – совокупность внешних признаков организма на данном этапе онтогенеза, формирующихся в результате взаимодействия генотипа и внешней среды.

Фертильность – плодовитость.

Хроматин – представляет собой молекулу ДНК в комплексе с блоками-гистонами. В результате конденсации размеры ДНК уменьшаются, что приводит к образованию хромосом.

Хроматиды – субъединицы редуплицированной хромосомы, будущие хромосомы.

Хромосомы – суборганоиды ядра, видимые в период деления клетки, имеют определенную формулу и структуру, содержат большое число генов, способны к самовоспроизведению.

Эукариоты – организмы, клетки которых имеют ядро, окруженное мембраной.

Ядро – жизненно важный органоид эукариотических клеток, особенностью которого является наличие генетического материала (ДНК).

Яйцеклетка – половая клетка, образующаяся в гаметогенезе у женщин.

Взаимодействие неаллельных генов (комплементарность, эпистаз, полимерия, плейотропия).

Комплементарность.

Например, наиболее часто этот тип реакции между генами встречается у растений (особенно у тыкв). Если в генотипе растения имеется доминантная аллель А или В, то овощ получает сферическую форму. Если же генотип рециссивный, то форма плода обычно удлиненная. При наличии в генотипе одновременно двух доминантных аллелей (А и В) тыква приобретает дисковидную форму. Если же и дальше проводить скрещивание (т.е. продолжать это взаимодействие неаллельных генов с тыквами чистой линии), то во втором поколении можно получить 9 особей с дисковидной формой, 6 – со сферической и одну тыкву удлиненной формы. Подобное скрещивание позволяет получать новые, гибридные формы растений с уникальными свойствами. У людей данный тип взаимодействия обуславливает нормальное развитие слуха (один ген – развитие улитки, другой – слухового нерва), а при наличии только одного доминантного признака проявляется глухота. -

ЭпистазДанное взаимодействие неаллельных генов – эпистаз – наблюдается в том случае, когда один ген подавляет активность другого (подавляющий ген носит название эпистатичного, а подавляемый – гипостатичного гена). Реакция между данными генами может быть доминантной и рецессивной. Доминантный эпистаз наблюдается в случае, когда эпистатический ген (обычно он обозначается буквой I, если не имеет внешнего, фенотипического проявления) подавляет гипостатический ген (его обычно обозначают В или b). Рецессивный эпистаз наблюдается тогда, когда рецессивная аллель эпистатического гена угнетает проявление любой из аллелей гипостатическогот гена.

Расщепление по фенотипическому признаку, при каждом из видов этих взаимодействий, также отличается. При доминантном эпистазе чаще наблюдается следующая картина: во втором поколении по фенотипам разделение будет следующим – 13:3, 7:6:3 или 12:3:1. Все зависит от того, какие гены сойдутся. При рециссивном эпистазе разделение такое: 9:3:4, 9:7, 13:3. -

Полимерия.

Часто в основе проявления признака лежит не наличие доминантной или рецессивной аллели гена, а их количество. Взаимодействие неаллельных генов – полимерия – является примером подобного проявления. Полимерное действие генов может протекать с накопительным (кумулятивным) эффектом либо без него. При кумуляции степень проявления признака зависит от общего генного взаимодействия (чем больше генов, тем сильнее признак выражен). Потомство при подобном эффекте разделяется следующим образом – 1:4:6:4:1 (степень выраженности признака уменьшается, т.е у одной особи признак максимально выражен, у других наблюдается его угасание вплоть до полного исчезновения). Если кумулятивного действия не наблюдается, то проявление признака зависит от доминантных аллелей. Если есть хотя бы одна такая аллель, признак будет иметь место. При подобном эффекте расщепление в потомстве протекает в соотношении 15:1.

Плейотропия.

При данном типе взаимодействия один ген регулирует проявление или влияет на степень выраженности другого гена. У животных плейотропия проявлялась следующим образом: У мышей примером плейотропности является карликовость. Было замечено что при скрещивании фенотипически нормальных мышей в первом поколении все мышата оказались карликовыми. Был сделан вывод, что карликовость обуславливается рецессивным геном. Рецессивные гомозиготы переставали расти, наблюдалась недоразвитость их внутренних органов и желез. Данный ген карликовости влиял на развитие гипофиза у мышей, что и приводило к снижению синтеза гормонов и вызывало все последствия. Платиновая окраска у лисиц. Плейотропия в данном случае проявлялась летальным геном, который при образовании доминантной гомозиготы вызывал гибель эмбрионов. У людей плейотропное взаимодействие показано на примере фенилкетонурии, а также синдрома Марфана.

Характеристика генотипа как системы взаимодействующих генов.Взаимодействия между генами в генотипе.

Ген – участок ДНК, кодирующий синтез одной из видов РНК. В его состав входят участки: промотор, палиндром, смысловая часть, состоящая из экзонов и интронов, а также участок терминации.

Геном – совокупность генов в гаплоидной клетке.

Генотип – совокупность ядерных генов организма. Действие гена может быть изменено соседством других генов и условиями внешней среды. Таким образом, в онтогенезе действуют не отдельные гены, а весь генотип как целостная система со сложными связями и взаимодействиями между ее компонентами. Эта система динамична: появление в результате мутаций новых аллелей или генов, формирование новых хромосом и даже новых геномов приводит к заметному изменению генотипа во времени. Характер проявления действия гена в составе генотипа как системы может изменяться в различных ситуациях и под влиянием различных факторов. В этом можно легко убедится, если рассмотреть свойства генов и особенности их проявления в признаках:

1. Ген дискретен в своем действии, т. е. обособлен в своей активности от других генов.

2. Ген специфичен в своем проявлении, т. е. отвечает за строго определенный признак или свойство организма.

3. Ген может действовать градуально, т. е. усиливать степень проявления признака при увеличении числа доминантных аллелей (дозы гена).

4. Один ген может влиять на развитие разных признаков — это множественное, или плейотропное, действие гена.

5. Разные гены могут оказывать одинаковое действие на развитие одного и того же признака (часто количественных признаков) — это множественные гены, или полигены.

6. Ген может взаимодействовать с другими генами, что приводит к появлению новых признаков. Такое взаимодействие осуществляется опосредованно — через синтезированные под их контролем продукты своих реакций.

7. Действие гена может быть модифицировано изменением его местоположения в хромосоме (эффект положения) или воздействием различных факторов внешней среды.

Взаимодействие аллельных генов

Аллель – одно из возможных состояний гена, каждое из которых характеризуется уникальной последовательностью генов. Аллели множественные – серия различных аллелей одного гена, возникших мутационным путем и отличающихся друг от друга по своему проявлению, но принадлежащих одному и тому же локусу. Аминокислоты – мономеры белков.

В состав генотипа входит большое количество генов, функционирующих и взаимодействуют как целостная система. Г. Мендель в своих опытах обнаружил только одну форму взаимодействия между аллельными генами - полное доминирование одной аллели и полную рецесивнисть другой. Генотип организма нельзя рассматривать как простую сумму независимых генов, каждый из которых функционирует вне связи с другими. Фенотипное проявления того или иного признака являются результатом взаимодействия многих генов.

Различают две основных группы взаимодействия генов: взаимодействие между аллельными генами и взаимодействие между неаллельными генами. Однако следует понимать, что это не физическое взаимодействие самих генов, а взаимодействие первичных и вторичных продуктов, которые обусловят тот или иной признак. В цитоплазме происходит взаимодействие между белками - ферментами, синтез которых опрелятся генами, или между веществами, которые образовываются под влиянием этих ферментов.
Возможны следующие типы взаимодействия:

1) для образования определенного признака необходимо взаимодействие двух ферментов, синтез которых определяется двумя неаллельными генами;

2) фермент, что был синтезирован с участием одного гена, полностью подавляет или инактивирует действие фермента, что был образован другим неаллельным геном;
3) два ферменты, образование которых контролируется двумя неаллельными генами, влияющими на один признак или на один процесс так, что их совместное действие приводит к возникновению и усилению проявления признака.
Взаимодействие аллельных генов. Гены, которые занимают идентичные (гомологические) локусы в гомологичных хромосомах, называются аллельными. У каждого организма есть по два аллельных гена.
Известны такие формы взаимодействия между аллельными генами: полное доминирование, неполное доминирование, кодоминированием и сверхдоминирование.
Основная форма взаимодействия - полное доминирование,которое впервые описано Г. Менделем. Суть его заключается в том, что в гетерозиготном организме проявление одной из аллелей доминирует над проявлением другой. При полном доминировании расщепления по генотипу 1:2:1 не совпадает с расщеплением по фенотипу - 3:1. В медицинской практике с двух тысяч моногенных наследственных болезней почти в половины имеет место доминированое проявления патологических генов над нормальными. В гетерозигот патологический аллель проявляется в большинстве случаев признаками заболевания (доминантный фенотип).
Неполное доминирование - форма взаимодействия, при которой у гетерозиготного организма (Аа) доминантный ген (А) не полностью подавляет рецессивный ген (а), вследствие чего проявляется промежуточный между родительскими признак. Здесь расщепление по генотипу и фенотипу совпадает и составляет 1:2:1
При кодоминировании в гетерозиготных организмах каждый из аллельных генов вызывает формирование зависимого от него продукта, то есть оказываются продукты обеих аллелей. Классическим примером такого проявления является система групп крови, в частности система АBО, когда эритроциты человека несут на поверхности антигены, контролируемые обеими аллелями. Такая форма проявления носит название кодоминированием.
Сверхдоминирование - когда доминантный ген в гетерозиготном состоянии проявляется сильнее, чем в гомозиготном. Так, у дрозофилы при генотипе АА-нормальная продолжительность жизни; Аа - удлиненная триватисть жизни; аа - летальный исход.

Множественный аллелизм

У каждого организма есть только по два аллельных гена. Вместе с тем нередко в природе количество аллелей может быть более двух, если какой то локус может находится в разных состояниях. В таких случаях говорят о множественные аллели или множественный аллеломорфизм.
Множественные аллели обозначаются одной буквой с разными индексами, например: А, А1, А3 ... Аллельные гена локализуются в одинаковых участках гомологичных хромосом. Поскольку в кариотипе всегда присутствуют по две гомологичных хромосомы, то и при множественных аллелях каждый организм может иметь одновременно лишь по два одинаковых или различных аллели. В половую клетку (вместе с различием гомологичних хромосом) попадает только по одному из них. Для множественных аллелей характерное влияние всех аллелей на один и тот же признак. Отличие между ними заключается лишь в степени развития признака.
Второй особенностью является то, что в соматических клетках или в клетках диплоидных организмов содержится максимум по две аллели из нескольких, поскольку они расположены в одном и том же локусе хромосомы.
Еще одна особенность присуща множественным аллелям. По характеру доминирования аллеломорфные признаки размещаются в последовательном ряду: чаще нормальный, неизмененный признак доминирует над другими, второй ген ряда рецессивный относительно первого, однако доминирует над следующими и т.д. Одним из примеров проявления множественных аллелей у человека есть группы крови системы АВО.
Множественный алелизм имеет важное биологическое и практическое значение, поскольку усиливает комбинативну изменчивость, особенно генотипического.