Кафедра технологии лекарственных форм с курсом ФПК

Витебский Государственный Медицинский Университет

Кафедра технологии лекарственных форм с курсом ФПК

Курсовая работа

на тему:

«Разработка лабораторного регламента производства раствора димедрола 1% для инъекций»

Подготовил:

Студент 4 курса 10 группы

Фармацевтического факультета

Cкрипник А.Я.

Проверила:

Дубашинская Н.В.

Витебск

Содержание.

1.Хaрактеристикa конечной продукции производства…………….. 3

2.Химическая схема производства…………………………………...3

3.Технологическая схема производства…………………………….. 3

4.Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования

…………………………………………………………………………5

5.Характеристика сырья, материалов и полупродуктов……………13

6.Описaниe технологического процесса…………………………….15

7.Материальный баланс………………………………………………24

8.Переработка и обезвреживание отходов производства…………..27

9.Техника безопасности и пожарная безопасность…………………27

10.Перечень производственных инструкций………………………..33

Заключение…………………………………………………………….34

Информационный материал………………………………………….35

Характеристика конечной продукции производства.

Solutio Dimedroli 1% pro injectionibus

Раствoр димедрола 1% для инъекций

Состaв. Димедрола . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 г

Воды для инъекций . . . . . . . . . . . . .до 1 л

Раствор фильтруют, разливают в ампулы по 1 или 2 мл и стерилизуют текучим паром при 100° в течение 30 минут.

Описание. Бесцветная прозрачная жидкость.

pH5,0-6,5.

Количественное определение. 5мл препарата помещают в стакан емкостью 100 мл и выпаривают на водяной бане досуха. Остаток растворяют в 10 мл безводной уксусной кислоты, прибавляют 3 мл ацетата окисной ртути и титруют 0,02 н раствором хлорной кислоты до зеленовато-голубого окрашивания (индикатор – кристаллический фиолетовый). В 1 мл препарата должно быть 0,0097-0,0103 г димeдрола (1 мл 0,02 н раствора хлорной кислоты соответствует 0,005836 г C17H21NO · HCl).

Применение. Применяют в основном при лечении крапивницы, сенной лихорадки, сывороточной болезни, геморрагического васкулита, вазоматорного насморка, ангионевротического отека, зудящих дерматозов, острого иридоциклита, аллергических конъюктивитов и других аллергических заболеваний; аллергических осложнений, связанных с использованием различных лекарственных средств (в том числе антибиотиков), ферментных и иных препаратов, с переливанием крови и кровозамещающих жидкостей.

Хранение. Список Б. В защищенном от света месте.

Высшая разовая доза внутримышечно5 мл.

Высшая суточная доза внутримышечно 15 мл.

Химическая схема производства.

При промышленном производстве 1% раствора димедрола для инъекций никаких химических реакций не протекает.

Технологическая схема производства.

Таблица 1. Технологическая схема производства.

Характеристика сырья, материалов и полупродуктов.

Dimedrolum.

Димедрол.

Описание. Белый мелкокристаллический порошок, без запаха или с едва уловимым запахом, горького вкуса, вызывает на языке чувство онемения. Гигроскопичен.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте и хлороформе, очень мало растворим в эфире и бензоле.

Подлинность. На часовое стекло наносят 3-4 капли концентрированной серной кислоты и прибавляют 0,02 г препарата; появляется ярко – желтое окрашивание, постепенно переходящее в кирпично – красное. От прибавления нескольких капель воды окраска исчезает.

0,1 г препарата растворяют в 5 мл воды, прибавляют 2 мл разведенной соляной кислоты и кипятят в течение 3 минут. После охлаждения кристаллы отфильтровывают и перекристализовывают из небольшого количества воды. Температура плавления полученного бензгидрола 62-67°C.

Раствор препарата (1:100) дает характерную реакцию на хлориды.

Температура плавления 166-170°.

Прозрачность раствора. Раствор препарата (1:5) должен быть прозрачным.

Кислотность. 0,5 г препарата растворяют в 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды, прибавляют 1 каплю метилового красного. Появившееся красное окрашивание должно перейти в желтое от прибавления не более 0,1 мл 0,05 н раствора едкого натра.

Сульфаты. 10 мл раствора препарата (1:10) должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,01% в препарате).

Количественное определение. Около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл безводной уксусной кислоты, прибавляют 5 мл раствора ацетата окисной ртути и титруют 0,1 н раствором хлорной кислоты до зеленовато-голубого окрашивания (индикатор – кристаллический фиолетовый).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1мл 0,1 н раствора хлорной кислоты соответствует 0,02918г C17H21NO · HCl, которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.

Высшая разовая доза внутрь 0,1 г.

Высшая суточная доза внутрь 0,25 г.

Противогистминное (противоаллергическое) средство.

Aqua pro injectionibus

Вода для инъекций

Описание. Бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса.

pH 5,0-6,8

Кислотность и щелочность. К 10 мл воды прибавляют 1 каплю раствора метилового красного; появляется желтое окрашивание, переходящее в розовое от прибавления не более 0,05 мл 0,01н раствора соляной кислоты.

Сухой остаток. Не должен превышать 0,001%.

Восстанавливающие вещества. 100 мл воды доводят до кипения, прибавляют 1 мл 0,01 н раствора перманганата калия и 2 мл разведенной серной кислоты, кипятят 10 минут, розовое окрашивание воды должно сохранится.

Нитрaты и нитриты. К 5 мл воды осторожно приливают 1 мл раствора дифениламина; не должно появляться голубого окрашивания.

Аммиaк. Не более 0,00002% в препарате.

Вода не должна содержать пирогенных веществ, а также выдерживать испытания на хлориды, сульфаты, кальций и тяжелые металлы.

Вода для инъекций применяется свежеперегнанной. Для приготовления инъекционных растворов на воде, лишенной углекислоты, воду кипятят непосредственно после дистилляции в течение 30 минут.

Хранение. Хранят в асептических условиях. Воду для инъекций можно использовать в течение 24 часов.

Получение ампул.

Существует несколько способов получения ампул:

1.Ручное формование ампул. Для этого вручную из дрота получают капилляр, на конце которого остается кусочек трубки в виде утолщения. Эту расширенную часть разогревают на огне до полного размягчения стекла. Затем эту массу кладут в специальную форму и, одновременно стеклодув вдувает воздух через капилляр. Стеклянная масса раздувается, заполняя всю форму, и застывает, образуя требуемую ампулу. Изготовление ампул этим способом дорогое и требует высокой квалификации.

2.Получение ампул на полуавтомате типа «Амбег» из стеклянных трубок.

Производствa ампул осуществляется из стеклянных трубок (дрот медицинский). Качество дрота жестко регламентируется по следующим показателям:

конусность, рeзистентность, прямолинейность, овальность, изогнутость, отмываемость загрязнений, должны отсутствовать механические включения, пузырьки и другие дефекты стекла, дрот должен иметь одинаковый наружный и внутренний диаметр. По длине на срезе должен представлять собой правильный круг.

Изготовление дрота.

Дрот производится из жидкой стеклянной массы на специальных машинах АТГ 8-50 (рис.1) путем вытягивания в горизонтальном положении. Длина трубок должна составлять 1500±50 мм, их отрезка производится механико-термическим способом.

6.1.2.Калибровка дрота. Трубки выпускают разного наружного диаметра от 8,00 до 27,00(калибруют через 0,25мм). Калибровка проводится вручную или при помощи специальных приспособлений по наружному диаметру – машина Н.А.Филипина (рис.2). На станине смонтирована вертикальная рама с держателями для трубок, совершающая вертикальное движение по траектории цифры 8 от двух спаренных и разнесенных кривошипно-шатунных механизмов. На вертикальной раме-основании помещаются калибры и накопители трубок. С помощью транспортера подачи трубок из загрузочного лотка стеклянные трубки достигают упора и держателями трубок последовательно переносятся на калибры. Размер калибров увеличивается снизу вверх. При совпадении диаметра трубки с размером калибра, трубка проходит через калибры и попадает в накопители. Трубки сортируются по максимальному диаметру с интервалом 0,25-0,3 мм при измерении в двух точках на расстоянии 700 мм. Производительность 130 кг трубок в час.

Также используется машина для сортировки трубок по наружному диаметру с комбинированной системой транспортировки.

Мойка и сушка дрота.

Откалиброванный дрот подвергают мойке. К основным загрязнениям относится стеклянная пыль. Она образуется при резке трубок термическим ударом на стадии их изготовления и во время транспортировки.

Для вертикальной мойки стеклодрота используется установка камерного типа модели 129 Мариупольского завода технологического оборудования (рис.3). Стеклянные трубки на тележке в вертикальном положении завозят в камеру и закрывают герметично дверью. Включают систему автоматического управления. Камера заполняется водой с моющим средством, нагревают до кипения. После кипячения вода из камеры сливается. Трубки душируются обессоленной водой и сушатся горячим профильтрованным воздухом. Производительность 100кг трубок в час. Расход воды 40 м³̸ ч.

Возможна мойки стеклодрота в горизонтальном положении; используют поточную линию, которая обеспечивает автоматическую многостадийную мойку.

Более эффективным и перспективным является мойка с помощью ультразвука, который позволяет значительно повысить качество мойки и увеличить производительность. Для этого пользуются ванной для мойки стеклодрота ультразвуком. В основании укреплена горизонтальная ванна. В днище ванны на резиновых прокладках вмонтированы четыре магнитострикционных преобразователя ПМП 2,5. К ним подводится переменный ток высокой частоты от генератора. В ванне смонтирована кинематическая система для обеспечения движения трубок по внутренней поверхности ванны, заполненной водой. Кинематическая система работает следующим образом. Стеклянные трубки, помещенные в питатель по одной при помощи звездочек, шестерней, роликов, ведущего вала и ведомых валов, цепного транспортера перемещаются в зону действия излучателей ультразвука. Зазор между трубками и излучателями регулируется направляющими. После ультразвуковой мойки трубки поднимаются по ванне вверх, попадают под действие душирующего устройства, которое промывает трубки горячей профильтрованной водой с температурой 60-70°C. Вымытые трубки собираются. Производительность 100-110 кг дрота в час. Вымытые стеклянные трубки сушатся в вертикальном положении в сушильном шкафу.

Качество мойки проверяется визуально путем осмотра внутренней поверхности при освещении пучка трубок с противоположной стороны. При этом поверхность должна быть ровная без заметных механических включений.

Выделка ампул.

Из подготовленных трубок изготавливаются ампулы на полуавтомате «Амбег» (рис.4). Он работает следующим образом. Стеклянная трубка вставляется через патрон верхнего шпинделя до упора, затем поднимается по копиру патрон верхнего шпинделя, опирающийся на ролик, и захватывает конец трубки. Включается горелка. В это время дрот вращается вокруг своей оси и размягчается. Горелка тухнет и нижний патрон опускается, растягивая дрот, получается шейка ампулы. Затем дрот подходит к другой горелке, которая имеет острое пламя и прорезает трубку. Вследствие поверхностного натяжения стекла, перерезанные концы трубки заплавляются. Одновременно получается донышко новой ампулы и герметизируется готовая ампула, которая выпадает из патрона на лоток. Далее цикл повторяется.

Ампулы из лотка автомата типа «Амбег» с помощью транспортных линеек приставки попадают в питатель полуавтомата для резки капилляров (рис.5). Коромыслом с масляным демпфером ампулы плавно подводятся к дисковому ножу. Для нанесения кругового надреза ампула приводится во вращательное движение роликом. Откол части капилляра осуществляется термоударом первой горелки. Далее на второй горелке кончик капилляра ампулы оплавляется и ампула попадает в бункер для сбора ампул.

Чтобы устранить остаточные напряжения или уменьшить их, ампулы подвергают процессу отжига, который состоит из следующих стадий:

1.Нагрев ампулы до температуры 560-580°C или 600°C.

2.Выдержка при этой температуре до исчезновения остаточных напряжений (7-10 мин).

3.Медленное охлаждение, чтобы при этом не возникли новые напряжения (30 минут – до 200°C) и более быстрое охлаждение до комнатной температуры. Отжиг проводится в специальных печах. Печь для отжига ампул с газовыми горелками (рис.6) представляет собой тоннель, внутри которого движется транспортер с регулируемой скоростью. В начале и конце печи имеются столы загрузки и выгрузки ампул. Ампулы для отжига загружаются в металлические контейнеры капиллярами вверх, ставятся на цепной конвейер и перемещаются в тоннеле. Тоннель (печь) разделена на три камеры (нагрева, выдержки, охлаждения), в которых выдерживается температурный режим отжига, указанный выше. Газовые горелки установлены на верхнем своде печи и под полом из чугунных плит. Зажигание горелок осуществляется электроискровым способом. Температура контролируется с помощью термопар. Электрическая схема печи содержит ряд блокировок, обеспечивающих безопасность эксплуатации. Производительность 24000-28800 ампул в час. После отжига ампулы набираются в кассеты для последующей мойки. Используют автомат Резепина (рис.7). В верхней части автомата расположен подвижный бункер, в котором находятся ампулы, подлежащие набору в кассету. Ниже бункера укреплена поворотная линейка с ячейками для ампул. Число ячеек соответствует наибольшему количеству отверстий в диаметральном ряду диска, зафиксированном на подвижном столике автомата. В процессе работы автомата по заданной программе специальные шторки перекрывают справа и слева одновременно требуемое количество ячеек линейки. Тем самым определяется нужное количество ампул для соответствующего ряда отверстий в кассете. При перемещении бункера вдоль линейки ампулы заполняют ячейки, затем, линейка, поворачиваясь, переносит ампулы к кассете капиллярами вниз, ампулы сбрасываются в отверстия кассеты. Линейка возвращается в исходное положение, столик перемещается на один ряд и цикл повторяется.

Подготовка ампул.

Мойка ампул.

Основным видом загрязнений является стекольная пыль, остатки стекла, составляющие до 80% всех механических включений.

Вначале осуществляют наружную мойку ампул душированием горячей водой с температурой 50-60°C в аппарате АП-2М2 (рис.8). Кассеты с ампулами ставят на подставку в ванну полуавтомата. Под действием струй воды кассета приводится во вращательное движение и ампулы равномерно обмываются снаружи.

Существует два метода внутренней мойки ампул.

1.Шприцевой метод. Аппарат Кутателадзе или аппарат Cozzoli Company имеет полые иглы, на которые надеваются ампулы донышком кверху. Через полые иглы подается внутрь ампул под давлением горячая вода, затем очищенная вода, а затем пар или профильтрованный воздух. Сильная струя воды при таком методе очень чисто вымывает ампулы, особенно донышко последней.

2.Вакуумный метод. Вакуум – моечный аппарат работает следующим образом. Кассета с ампулами капиллярами вниз устанавливается в емкость и аппарат запускается в работу. Рабочая емкость вакуумируется до заданного значения, после чего в нее подается моющая вода. При достижении заданного уровня воды рабочая емкость вновь вакуумируется и при более глубоком разрежении она мгновенно соединяется с атмосферой. Происходит турбулентное шприцевание ампул водой. Затем вода из рабочей емкости и ампул удаляется за счет создания более глубокого вакуума путем соединения сборника отработанной воды с линией вакуума и рабочей емкостью аппарата. После этого осуществляется гашение вакуума в рабочей емкости стерильным воздухом до первоначального значения разрежения. Цикл очистки повторяется 5 раз водопроводной или обессоленной водой с температурой 60°C и 1-2 раза очищенной водой комнатной температуры. По окончании мойки вакуум гасится стерильным воздухом до атмосферного давления.

Для дополнительной очистки ампул применяют новый метод вакуумной мойки – пароконденсационный. Аппарат АП-30 (рис.9) для пароконденсационной мойки ампул работает следующим образом: через холодильник и аппарат пропускают пар, избыток которого через сливные спуски уходит в сборник. После заполнения паром в холодильник подают холодную воду, пар конденсируется. Создается вакуум, который частично высасывает воздух из ампул. Эта операция продолжается несколько раз, до тех пор, пока из ампул не будет удален воздух. В аппарат подают воду не ниже 80°C, которая бурно заполняет ампулы при последующей подаче пара. Затем подают в холодильник холодную воду, пар конденсируется, создается вакуум, при котором вскипает вода внутри ампулы и выбрасывается наружу. После повторения циклов, достаточных для очистки ампул, крышка аппарата поднимается, и кассета извлекается из аппарата.

Для повышения эффективности мойки ампул используют ультразвук. Машины серии SAN-1 сочетают ультразвуковое воздействие со шприцевой мойкой струей воды под давлением.

Получение растворителя.

В качестве растворителя используется вода для инъекций. Вода для инъекций – это вода очищенная, которая не содержит пирогенных веществ; хранится в асептических условиях не более 24 часов. Вода для инъекционных растворов получается методом перегонки питьевой или обессоленной воды в специальных аквадистилляторах. На рис.10 изображен принцип работы термокомпрессорного аквадистиллятора. Деминерализованная вода подается через регулятор давления и уровня воды в холодильник. После частичного нагрева в холодильнике и камере, вода поступает в трубки, в которых она нагревается до кипения. Образующийся пар для капельного уноса сжижается компрессором и подается в межтрубное пространство испарителя и нагревает воду в трубах до кипения. Образовавшийся конденсат собирается в сборнике. При сжатии компрессором вторичный пар нагревается до 120°C, что обеспечивает испарение воды в случае капельного уноса.

Подготовка помещений.

Готовят инъекционные растворы в асептических условиях. В помещениях для производства должна быть обеспечена высокая степень чистоты окружающей среды. Основным руководящим документом по созданию асептических условий являются правила GMP Всемирной организации здравоохранения, стран ЕЭС, правила GMP Белоруси и стран СНГ. В них устанавливаются 4 класса чистоты производственных помещений по максимально допустимому числу частиц в воздухе.

Таблица 2.Классификация чистых зон по максимально допустимому

числу частиц в воздухе.

Для подтверждения класса чистоты зон периодически осуществляют контроль содержания частиц и микробиологический контроль.

В чистых зонах может находиться только профессионально обученный персонал, количество которого предусмотрено соответствующими инструкциями. Персонал должен работать в чистых помещениях в стерильной технологической одежде. Комплект должен включать комбинезон, шлем, бахилы и перчатки.

В чистых помещениях все открытые поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к минимуму образование и накопление пыли и микроорганизмов и обеспечить применение очищающих и дезинфицирующих средств.

Для дезинфекции применяют несколько типов дезинфицирующих средств (например, перекись водорода от 1 до 6% с 0,5% моющего средства типа Прогресс, Сульфанол). Дезинфицирующие и моющие средства, используемые в зонах А и В, должны быть стерильными перед применением. Уборку проводят влажным способом 3% раствором перекиси водорода с моющим средством (0,5%) ежедневно после каждой смены и генеральную – 1 раз в неделю. После уборки включают бактерицидные лампы. Не менее чем за 30 минут до работы включают приточную, а затем вытяжную вентиляцию.

Подготовка фильтров.

Фильтрующие материалы должны максимально защищать раствор от контакта с воздухом; задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы; обладать высокой механической прочностью, чтобы препятствовать выделению волокон и механических включений; противодействовать гидравлическим ударам и менять свои функциональные характеристики; не изменять физико-химический состав и свойства фильтрата; не взаимодействовать с лекарственными, вспомогательными веществами и растворителем; выдерживать тепловую стерилизацию. Применяют фильтр ХНИХФИ, который перед фильтрованием должен встраиваться в установку для фильтрования.

Приготовление раствора.

Фильтрование раствора.

Фильтр ХНИХФИ изготавливается из нержавеющей стали. Состоит из корпуса и перфорированной катушки, расположенной внутри корпуса. На перфорированную катушку наматывается фильтрующий материал – марля или ткань ФПП-15-30. Фильтрация жидкости производится через верхний патрубок в корпус, затем через фильтрующую перегородку и отверстия катушки – в приемник. Отличается высокой производительностью – до 350 л ̸ час.

Ампулирование раствора.

6.7.1.Наполнение ампул.Вымытые и высушенные простерилизованные ампулы наполняются профильтрованным раствором. Вследствие того, что часть раствора идет на смачивание стенок ампулы в ней помещается не номинальное количество раствора, а большее. Существует два способа наполнения ампул раствором.

1.Вакуумный, включая пароконденсационный. Вакуумный способ осуществляется в аппаратах, аналогичных вакуумной мойке АП-4М2 (рис.11). Кассету с ампулами ставят в аппарат, создают вакуум до определенной меры, затем отключают вакуум и впускают через фильтр чистый, стерильный воздух, который вдавливает раствор внутрь ампул.

Пароконденсационный способ аналогичен вакуумному. В нем воздух заменяется водяным паром, который конденсируясь, создает вакуум в ампулах, снимаемый водяным паром, когда капилляры опущены в раствор лекарственного средства. Затем ампулы переворачивают и удаляют жидкость из капилляров двумя путями:

а) в этом же аппарате создают вакуум, и раствор отсасывается из капилляра наружу;

б) в аппарат подают профильтрованный сжатый воздух под давлением. Жидкость из капилляра вдавливается внутрь ампул.

2.Шприцевой метод. При шприцевом методе в ампулу вводится полая игла, через которую подается нужный объем раствора.

Запайка ампул.

Может выполнятся несколькими способами.

1.Запайка при помощи пламени газовой горелки способом закатки при вакуумной технологии или оттяжки капилляра при шприцевой технологии ампулирования. Производится как ручная, так и механизированная запайка на пламени газовой горелки. Ручная применяется в тех случаях, когда ампулы нестандартные (у которых короче капилляр).

Для автоматической запайки используется автомат Резепина (АП-6М). Принцип работы состоит в том, что ампулы из бункера попадают на ленту, натянутую на вращающиеся шкивы. С помощью транспортера и направляющей ампулы приводятся во вращательно-поступательное движение и попадают в зону действия узкого пламени газовой горелки. Стекло на конце капилляра размягчается и ампула заплавляется. Производительность 12 тысяч ампул в час.

Для запайки ампул способом закатки в среде инертного газа используют машину типа 432 (рис.12). Машина для запайки ампул в токе инертного газа имеет питатель незапаянных ампул. Под ним вращается барабан с ячейками для вакуумирования ампул. Ячейки через золотник попеременно сообщаются то с вакуумной системой, то с системой подачи инертного газа. При этом воздух отсасывается и замещается инертным газом. Герметизация ячеек достигается с помощью гибкой ленты, охватывающей барабан вакуумирования. Ниже барабана вращается ротор для запайки ампул. Горелка, установленная в нижней части ротора, заплавляет концы капилляра. Производительность 8-13 тысяч в час.

Для запайки ампул способом оттяжки капилляров с предварительным наполнением их раствором применяется автомат модели 555. Ампулы из питателя попадают в узел наполнения их раствором шприцевым методом мембранными дозаторами. Далее ампулы попадают под запайку с пневматической притяжкой капилляров и собираются в приемном питателе.

2.Способ запайки с помощью электрической горелки. Установка состоит из нихромового нагревателя, заключенного в теплоизолирующем корпусе. Ампулу вводят снизу, стебель ее захватывается и после размягчения оттягивается. Диафрагмы из нержавеющей стали центрируют ампулу и экранируют ее содержимое от нагревателя. Для оплавки кончика ампулу помещают во вторую установку с коническим нагревателным элементом.

3.Запайка с помощью пластмасс. Капилляры ампул опускают в емкость с жидкой пластмассой и тут же вынимают. Капельки пластмассы удерживаются на концах капилляров, затвердевают и герметически закупоривают ампулы.

Стерилизация.

Стерилизация.

Наиболее широко для стерилизации в настоящее время используют автоклавирование. Применяют автоклавы, которые называются камеры Крупина АП-7 (рис.13). Это мощный автоклав, который имеет 2 открывающиеся крышки, причем корпус автоклава расположен в стене между двумя комнатами. С одной стороны автоклав загружается, а с другой выгружается. Это исключает возможность ошибочного попадания нестерильных ампул в стерильные ампулы. Раствор стерилизуют текучим паром при 100⁰С в течение 15 минут. Корпус стерилизатора прогревается глухим паром, чтобы не было его конденсации в рабочей камере. Пар в автоклав подается из котельной. Затем в стерилизационную камеру для вытеснения воздуха подается острый пар. Отсчет времени начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизатор оснащен автоматической контрольной аппаратурой, типа прибора Бабенкова, с помощью которого непрерывно на контрольной ленте записывается давление и время. Контроль стерилизации осуществляется четырьмя максимальными термометрами, помещенными в различных углах автоклава. Стерилизаторы оснащаются предохранительными клапанами. Автоклавы таких размеров являются взрывоопасными и поэтому должны находиться под наблюдением Котлнадзора. На них должны быть исправные предохранительные клапаны, исключающие возможность повышения давления выше допустимого предела. Перед открытием автоклава после стерилизации необходимо постепенно уравновесить внутреннее давление с внешним.

Проверка герметичности ампул.

После стерилизации ампулы обязательно проверяют на герметичность. Для обнаружения и отделения негерметичных ампул используется устанока швейцарской фирмы «Sandoz». Оценка герметичности ампул проводиться детектором, работающим при частоте 500 Гц и напряжении 16-25 КВ. Детектор позволяет по изменению величины электрического сопротивления ампулы (11-16 МОм) обнаружить не только дефектные ампулы, но и ампулы с утонченными стенками, которые представляют опасность при хранении и обработке.

Проверка стерильности.

Всей партии, загруженной в автоклав, присваивается определенный номер серии. Эта партия называется стерильная серия. Из простерилизованных ампул часть отбирается на бактериологический анализ в бактериологическую лабораторию. В лаборатории производиться вскрытие ампул в строго асептических условиях и посев раствора на питательные среды. Если хотя бы из одной ампулы раствор дал рост, вся серия считается нестерильной.

Проверка на апирогенность.

1.Биологический метод. Основан на измерении температуры тела кроликов после введения испытуемого раствора. Для испытания отбирают по 3 ампулы из каждой партии. Из отобранных ампул готовят общий раствор. Испытуемый раствор, подогретый до 37ºС, проверяют на 3 кроликах. Перед введением раствора у кроликов дважды с интервалом 30 минут измеряют температуру. Различия в показателях температуры не должны превышать 0,2ºС. Раствор вводят кроликам в ушную вену не позднее чем через 15-30 мин после последнего измерения температуры. Последующее измерение температуры проводят 3 раза с промежутком в один час. Раствор считают непирогенным, если сумма повышений температуры у 3 кроликов меньше или равна 1,4ºС.

2.ЛАЛ-тест. В основе этого теста лежит способность лизата амебоцитов мечехвоста специфически реагировать с эндотоксинами бактерий. В результате реакции лизата с эндотоксином происходит помутнение прозрачной смеси или образование твердого геля. Реакция проходит за 30-60 минут.

3.Химический метод. Нагревание испытуемого раствора с перманганатом калия в кислой среде до кипения. При наличии пирогенов раствор обесцвечивается.

Этикетирование.

На стерильные ампулы прошедшие испытания на механические загрязнения наклеивают этикетки.

Упаковка, маркировка.

Для нанесения надписей используют полуавтоматы типа Симховича или АП 20 (рис.14) для глубокой печати. На офсетный цилиндр с негативным изображением текста этикетки наносится тонкий слой быстровысыхающей краски. При контакте и одновременном вращении офсетного цилиндра и ампулы надпись переносится на ампулу и быстро высыхает.

Далее ампулы упаковываются в картонные коробки по 10 штук или термосваривающиеся полимерные пленки.

МТЕРИАЛЬНАЙ БАЛАНС.

Материальный баланс представляет собой соотношение между массой исходных материалов, массой полученного продукта, материальных потерь и выражается следующим равенством:

∑Gн=∑Gк+∑Gп(1.1)

где Gн- масса исходных материалов, кг;

Gк- масса готового продукта, кг;

Gп –масса материальных потерь, кг.

Уравнение материального баланса дает возможность получить некоторые важные характеристики процесса: выход, технологическая трата, расходный коэффициент.

Выходом η называется отношение массы готовой продукции к массе исходных веществ в процентах.

η= × 100%(1.2)

Технологической тратой ε называется отношение материальных потерь к массе исходных материалов в процентах:

ε %(1.3)

Расходным коэффициентом К называется отношение массы исходных веществ к массе готовой продукции:

К= (1.4)

Раствор димедрола 1%. Пропись на 1000 л.:

Димедрола гидрохлорида 10000г

Воды для инъекций до 1000л

Материальные потери на разных стадиях производства (табл.1).

ТП-1 Димедрол 10000г – 100%

Хг - 0,1%

Х=10; 10000- 10= 9990г

Вода 1000л-100%

Хл-0,1%

Х=1; 1000-1=999л

ТП-2 Димедрол 9990г-100%

Хг-0,3%

Х=29,97; 9990- 29,97=9960,03

Вода 999л-100%

Хл-0,3%

Х=2,997; 999-2,997=996,003

ТП-3 Димедрол 99960,03г-100%

Хг-0,2%

Х=19,92; 9960,03-19,92=9940,11

Вода 996,003л-100%

Хл-0,2%

Х=1,99; 996,003-1,99=994,013

ТП-4 Димедрол 9940,11г-100%

Хг-0,4%

Х=39,76; 9940,11-39,76=9900,35

Вода 994,013г-100%

Хг-0,4%

Х=3,976; 994,013-3,976=990,037

ТП-5 Димедрол 9900,35г-100%

Хг-0,1%

Х=9,9; 9900,35-9,9=9890,45

Вода 990,037л-100%

Хл-0,1%

Х=0,99; 990,37-0,99=989,047

η(димедрола)=9890,45÷10000×100%=98,9

К(димедрола)=10000÷9890,45=1,01

ε(димедрола)=(10000-9890,45)÷10000×100%=1,01

η(воды)=989,047÷1000×100%=98,9

К(воды)=1000÷989,047=1,01

ε(воды)=(1000-989,047)÷1000×100%=1,01

Расходная пропись:

Димедрол 1,01×10000г=10100г

Вода 1,01×1000л=1010л

Потери ампул на стадиях производства:

1000 л раствора → 1000000 ампул

ТП-2 (1000000·0,3%)÷100%=3000

1000000-3000=997000

ТП-3 (997000·0,2%)÷100%=1994

1000000-1994=995006

ТП-4 (995006·0,4%) ÷100%=3980

995006-3980=991026

ТП-5 (991026·0,1%)÷100%=991

991026-991=990035

Средства пожаротушения.

На случай возникновения пожара производственные помещения должны быть обеспечены первичными средствами пожаротушения. Виды, количество и порядок размещения первичных средств пожаротушения регламентированы ППБ РБ 2.04-96. Контроль за содержанием и готовностью к действиям первичных средств пожаротушения должны осуществлять назначенные приказом директора ответственные лица.

В каждом цехе, отделении, участке должен быть вывешен план помещений с указанием на нем мест нахождения первичных средств пожаротушения и план эвакуации людей в случае возникновения пожара. Для размещения первичных средств пожаротушения в производственных зданиях, как правило, должны быть окрашены в соответствующие цвета по ГОСТ 12.4.026.

Огнетушители, отправленные с объекта на перезарядку, следует заменять соответствующим количеством заряженных огнетушителей.

Переносные огнетушители должны размещаться на расстоянии не менее 1,2 метра от проема двери и на высоте не более 1,5 метра от уровня пола, считая от низа огнетушителя. Доступ к огнетушителям должен быть свободным. Запорная арматура огнетушителей должна быть опломбирована.

Зарядка, освидетельствование и перезарядка огнетушителей всех типов должна выполняться в соответствии с техническими условиями, паспортами заводов-изготовителей или инструкцией по эксплуатации.

Требования к технологическому оборудованию.

Технологическое оборудование при норм