Высшая разовая доза внутрь 0,1 г.

Высшая суточная доза внутрь 0,25 г.

Противогистминное (противоаллергическое) средство.

Aqua pro injectionibus

Вода для инъекций

Описание. Бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса.

pH 5,0-6,8

Кислотность и щелочность. К 10 мл воды прибавляют 1 каплю раствора метилового красного; появляется желтое окрашивание, переходящее в розовое от прибавления не более 0,05 мл 0,01н раствора соляной кислоты.

Сухой остаток. Не должен превышать 0,001%.

Восстанавливающие вещества. 100 мл воды доводят до кипения, прибавляют 1 мл 0,01 н раствора перманганата калия и 2 мл разведенной серной кислоты, кипятят 10 минут, розовое окрашивание воды должно сохранится.

Нитрaты и нитриты. К 5 мл воды осторожно приливают 1 мл раствора дифениламина; не должно появляться голубого окрашивания.

Аммиaк. Не более 0,00002% в препарате.

Вода не должна содержать пирогенных веществ, а также выдерживать испытания на хлориды, сульфаты, кальций и тяжелые металлы.

Вода для инъекций применяется свежеперегнанной. Для приготовления инъекционных растворов на воде, лишенной углекислоты, воду кипятят непосредственно после дистилляции в течение 30 минут.

Хранение. Хранят в асептических условиях. Воду для инъекций можно использовать в течение 24 часов.

Описание технологического процесса.

Получение ампул.

Существует несколько способов получения ампул:

1.Ручное формование ампул. Для этого вручную из дрота получают капилляр, на конце которого остается кусочек трубки в виде утолщения. Эту расширенную часть разогревают на огне до полного размягчения стекла. Затем эту массу кладут в специальную форму и, одновременно стеклодув вдувает воздух через капилляр. Стеклянная масса раздувается, заполняя всю форму, и застывает, образуя требуемую ампулу. Изготовление ампул этим способом дорогое и требует высокой квалификации.

2.Получение ампул на полуавтомате типа «Амбег» из стеклянных трубок.

Производствa ампул осуществляется из стеклянных трубок (дрот медицинский). Качество дрота жестко регламентируется по следующим показателям:

конусность, рeзистентность, прямолинейность, овальность, изогнутость, отмываемость загрязнений, должны отсутствовать механические включения, пузырьки и другие дефекты стекла, дрот должен иметь одинаковый наружный и внутренний диаметр. По длине на срезе должен представлять собой правильный круг.

Изготовление дрота.

Дрот производится из жидкой стеклянной массы на специальных машинах АТГ 8-50 (рис.1) путем вытягивания в горизонтальном положении. Длина трубок должна составлять 1500±50 мм, их отрезка производится механико-термическим способом.

6.1.2.Калибровка дрота. Трубки выпускают разного наружного диаметра от 8,00 до 27,00(калибруют через 0,25мм). Калибровка проводится вручную или при помощи специальных приспособлений по наружному диаметру – машина Н.А.Филипина (рис.2). На станине смонтирована вертикальная рама с держателями для трубок, совершающая вертикальное движение по траектории цифры 8 от двух спаренных и разнесенных кривошипно-шатунных механизмов. На вертикальной раме-основании помещаются калибры и накопители трубок. С помощью транспортера подачи трубок из загрузочного лотка стеклянные трубки достигают упора и держателями трубок последовательно переносятся на калибры. Размер калибров увеличивается снизу вверх. При совпадении диаметра трубки с размером калибра, трубка проходит через калибры и попадает в накопители. Трубки сортируются по максимальному диаметру с интервалом 0,25-0,3 мм при измерении в двух точках на расстоянии 700 мм. Производительность 130 кг трубок в час.

Также используется машина для сортировки трубок по наружному диаметру с комбинированной системой транспортировки.

Мойка и сушка дрота.

Откалиброванный дрот подвергают мойке. К основным загрязнениям относится стеклянная пыль. Она образуется при резке трубок термическим ударом на стадии их изготовления и во время транспортировки.

Для вертикальной мойки стеклодрота используется установка камерного типа модели 129 Мариупольского завода технологического оборудования (рис.3). Стеклянные трубки на тележке в вертикальном положении завозят в камеру и закрывают герметично дверью. Включают систему автоматического управления. Камера заполняется водой с моющим средством, нагревают до кипения. После кипячения вода из камеры сливается. Трубки душируются обессоленной водой и сушатся горячим профильтрованным воздухом. Производительность 100кг трубок в час. Расход воды 40 м³̸ ч.

Возможна мойки стеклодрота в горизонтальном положении; используют поточную линию, которая обеспечивает автоматическую многостадийную мойку.

Более эффективным и перспективным является мойка с помощью ультразвука, который позволяет значительно повысить качество мойки и увеличить производительность. Для этого пользуются ванной для мойки стеклодрота ультразвуком. В основании укреплена горизонтальная ванна. В днище ванны на резиновых прокладках вмонтированы четыре магнитострикционных преобразователя ПМП 2,5. К ним подводится переменный ток высокой частоты от генератора. В ванне смонтирована кинематическая система для обеспечения движения трубок по внутренней поверхности ванны, заполненной водой. Кинематическая система работает следующим образом. Стеклянные трубки, помещенные в питатель по одной при помощи звездочек, шестерней, роликов, ведущего вала и ведомых валов, цепного транспортера перемещаются в зону действия излучателей ультразвука. Зазор между трубками и излучателями регулируется направляющими. После ультразвуковой мойки трубки поднимаются по ванне вверх, попадают под действие душирующего устройства, которое промывает трубки горячей профильтрованной водой с температурой 60-70°C. Вымытые трубки собираются. Производительность 100-110 кг дрота в час. Вымытые стеклянные трубки сушатся в вертикальном положении в сушильном шкафу.

Качество мойки проверяется визуально путем осмотра внутренней поверхности при освещении пучка трубок с противоположной стороны. При этом поверхность должна быть ровная без заметных механических включений.

Выделка ампул.

Из подготовленных трубок изготавливаются ампулы на полуавтомате «Амбег» (рис.4). Он работает следующим образом. Стеклянная трубка вставляется через патрон верхнего шпинделя до упора, затем поднимается по копиру патрон верхнего шпинделя, опирающийся на ролик, и захватывает конец трубки. Включается горелка. В это время дрот вращается вокруг своей оси и размягчается. Горелка тухнет и нижний патрон опускается, растягивая дрот, получается шейка ампулы. Затем дрот подходит к другой горелке, которая имеет острое пламя и прорезает трубку. Вследствие поверхностного натяжения стекла, перерезанные концы трубки заплавляются. Одновременно получается донышко новой ампулы и герметизируется готовая ампула, которая выпадает из патрона на лоток. Далее цикл повторяется.

Ампулы из лотка автомата типа «Амбег» с помощью транспортных линеек приставки попадают в питатель полуавтомата для резки капилляров (рис.5). Коромыслом с масляным демпфером ампулы плавно подводятся к дисковому ножу. Для нанесения кругового надреза ампула приводится во вращательное движение роликом. Откол части капилляра осуществляется термоударом первой горелки. Далее на второй горелке кончик капилляра ампулы оплавляется и ампула попадает в бункер для сбора ампул.

Чтобы устранить остаточные напряжения или уменьшить их, ампулы подвергают процессу отжига, который состоит из следующих стадий:

1.Нагрев ампулы до температуры 560-580°C или 600°C.

2.Выдержка при этой температуре до исчезновения остаточных напряжений (7-10 мин).

3.Медленное охлаждение, чтобы при этом не возникли новые напряжения (30 минут – до 200°C) и более быстрое охлаждение до комнатной температуры. Отжиг проводится в специальных печах. Печь для отжига ампул с газовыми горелками (рис.6) представляет собой тоннель, внутри которого движется транспортер с регулируемой скоростью. В начале и конце печи имеются столы загрузки и выгрузки ампул. Ампулы для отжига загружаются в металлические контейнеры капиллярами вверх, ставятся на цепной конвейер и перемещаются в тоннеле. Тоннель (печь) разделена на три камеры (нагрева, выдержки, охлаждения), в которых выдерживается температурный режим отжига, указанный выше. Газовые горелки установлены на верхнем своде печи и под полом из чугунных плит. Зажигание горелок осуществляется электроискровым способом. Температура контролируется с помощью термопар. Электрическая схема печи содержит ряд блокировок, обеспечивающих безопасность эксплуатации. Производительность 24000-28800 ампул в час. После отжига ампулы набираются в кассеты для последующей мойки. Используют автомат Резепина (рис.7). В верхней части автомата расположен подвижный бункер, в котором находятся ампулы, подлежащие набору в кассету. Ниже бункера укреплена поворотная линейка с ячейками для ампул. Число ячеек соответствует наибольшему количеству отверстий в диаметральном ряду диска, зафиксированном на подвижном столике автомата. В процессе работы автомата по заданной программе специальные шторки перекрывают справа и слева одновременно требуемое количество ячеек линейки. Тем самым определяется нужное количество ампул для соответствующего ряда отверстий в кассете. При перемещении бункера вдоль линейки ампулы заполняют ячейки, затем, линейка, поворачиваясь, переносит ампулы к кассете капиллярами вниз, ампулы сбрасываются в отверстия кассеты. Линейка возвращается в исходное положение, столик перемещается на один ряд и цикл повторяется.

Подготовка ампул.

Мойка ампул.

Основным видом загрязнений является стекольная пыль, остатки стекла, составляющие до 80% всех механических включений.

Вначале осуществляют наружную мойку ампул душированием горячей водой с температурой 50-60°C в аппарате АП-2М2 (рис.8). Кассеты с ампулами ставят на подставку в ванну полуавтомата. Под действием струй воды кассета приводится во вращательное движение и ампулы равномерно обмываются снаружи.

Существует два метода внутренней мойки ампул.

1.Шприцевой метод. Аппарат Кутателадзе или аппарат Cozzoli Company имеет полые иглы, на которые надеваются ампулы донышком кверху. Через полые иглы подается внутрь ампул под давлением горячая вода, затем очищенная вода, а затем пар или профильтрованный воздух. Сильная струя воды при таком методе очень чисто вымывает ампулы, особенно донышко последней.

2.Вакуумный метод. Вакуум – моечный аппарат работает следующим образом. Кассета с ампулами капиллярами вниз устанавливается в емкость и аппарат запускается в работу. Рабочая емкость вакуумируется до заданного значения, после чего в нее подается моющая вода. При достижении заданного уровня воды рабочая емкость вновь вакуумируется и при более глубоком разрежении она мгновенно соединяется с атмосферой. Происходит турбулентное шприцевание ампул водой. Затем вода из рабочей емкости и ампул удаляется за счет создания более глубокого вакуума путем соединения сборника отработанной воды с линией вакуума и рабочей емкостью аппарата. После этого осуществляется гашение вакуума в рабочей емкости стерильным воздухом до первоначального значения разрежения. Цикл очистки повторяется 5 раз водопроводной или обессоленной водой с температурой 60°C и 1-2 раза очищенной водой комнатной температуры. По окончании мойки вакуум гасится стерильным воздухом до атмосферного давления.

Для дополнительной очистки ампул применяют новый метод вакуумной мойки – пароконденсационный. Аппарат АП-30 (рис.9) для пароконденсационной мойки ампул работает следующим образом: через холодильник и аппарат пропускают пар, избыток которого через сливные спуски уходит в сборник. После заполнения паром в холодильник подают холодную воду, пар конденсируется. Создается вакуум, который частично высасывает воздух из ампул. Эта операция продолжается несколько раз, до тех пор, пока из ампул не будет удален воздух. В аппарат подают воду не ниже 80°C, которая бурно заполняет ампулы при последующей подаче пара. Затем подают в холодильник холодную воду, пар конденсируется, создается вакуум, при котором вскипает вода внутри ампулы и выбрасывается наружу. После повторения циклов, достаточных для очистки ампул, крышка аппарата поднимается, и кассета извлекается из аппарата.

Для повышения эффективности мойки ампул используют ультразвук. Машины серии SAN-1 сочетают ультразвуковое воздействие со шприцевой мойкой струей воды под давлением.

Получение растворителя.

В качестве растворителя используется вода для инъекций. Вода для инъекций – это вода очищенная, которая не содержит пирогенных веществ; хранится в асептических условиях не более 24 часов. Вода для инъекционных растворов получается методом перегонки питьевой или обессоленной воды в специальных аквадистилляторах. На рис.10 изображен принцип работы термокомпрессорного аквадистиллятора. Деминерализованная вода подается через регулятор давления и уровня воды в холодильник. После частичного нагрева в холодильнике и камере, вода поступает в трубки, в которых она нагревается до кипения. Образующийся пар для капельного уноса сжижается компрессором и подается в межтрубное пространство испарителя и нагревает воду в трубах до кипения. Образовавшийся конденсат собирается в сборнике. При сжатии компрессором вторичный пар нагревается до 120°C, что обеспечивает испарение воды в случае капельного уноса.

Подготовка помещений.

Готовят инъекционные растворы в асептических условиях. В помещениях для производства должна быть обеспечена высокая степень чистоты окружающей среды. Основным руководящим документом по созданию асептических условий являются правила GMP Всемирной организации здравоохранения, стран ЕЭС, правила GMP Белоруси и стран СНГ. В них устанавливаются 4 класса чистоты производственных помещений по максимально допустимому числу частиц в воздухе.

Таблица 2.Классификация чистых зон по максимально допустимому

числу частиц в воздухе.

Для подтверждения класса чистоты зон периодически осуществляют контроль содержания частиц и микробиологический контроль.

В чистых зонах может находиться только профессионально обученный персонал, количество которого предусмотрено соответствующими инструкциями. Персонал должен работать в чистых помещениях в стерильной технологической одежде. Комплект должен включать комбинезон, шлем, бахилы и перчатки.

В чистых помещениях все открытые поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к минимуму образование и накопление пыли и микроорганизмов и обеспечить применение очищающих и дезинфицирующих средств.

Для дезинфекции применяют несколько типов дезинфицирующих средств (например, перекись водорода от 1 до 6% с 0,5% моющего средства типа Прогресс, Сульфанол). Дезинфицирующие и моющие средства, используемые в зонах А и В, должны быть стерильными перед применением. Уборку проводят влажным способом 3% раствором перекиси водорода с моющим средством (0,5%) ежедневно после каждой смены и генеральную – 1 раз в неделю. После уборки включают бактерицидные лампы. Не менее чем за 30 минут до работы включают приточную, а затем вытяжную вентиляцию.

Подготовка фильтров.

Фильтрующие материалы должны максимально защищать раствор от контакта с воздухом; задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы; обладать высокой механической прочностью, чтобы препятствовать выделению волокон и механических включений; противодействовать гидравлическим ударам и менять свои функциональные характеристики; не изменять физико-химический состав и свойства фильтрата; не взаимодействовать с лекарственными, вспомогательными веществами и растворителем; выдерживать тепловую стерилизацию. Применяют фильтр ХНИХФИ, который перед фильтрованием должен встраиваться в установку для фильтрования.

Приготовление раствора.