Биопсия, хирургическое лечение и диспансерное наблюдение при меланоме

I. Биопсия

• Оптимальный способ — тотальная биопсия; расстояние от края опухоли до границ резекции должно составлять 1—2 мм.

• Если тотальная биопсия невозможна, например из-за крупных размеров образования, можно ограничиться инцизионной или пункционной биопсией.

• При инцизионной и пункционной биопсии: если опухоль выступает над поверхностью кожи, выбирают самый высокий участок, если она плоская — самый темный.

II. Лентиго-меланома

• При локализации на голове и шее расстояние от видимого края опухоли или биопсийного рубца до границ резекции должно составлять 1 см (если плоская часть опухоли захватывает какой-либо орган, например глаз, оно может быть и меньшим). При другой локализации расстояние от края опухоли до границ резекции определяют так же, как при поверхностно распространяющейся и узловой меланоме.

• Разрез должен достигать фасции, а там, где ее нет, — подлежащей мышцы. Для закрытия раны прибегают к пластике местными тканями или трансплантации кожи.

• Если регионарные лимфоузлы не пальпируются, их не удаляют.

• См. рекомендации по исследованию «сторожевого» лимфоузла при толщине опухоли > 1 мм.

III. Поверхностно распространяющаяся, узловая и акральная лентигинозная меланома

• Меланома in situ: расстояние от края опухоли до границ резекции должно быть как минимум 0,5 см.

Толщина опухоли < 1,0 мм

• Расстояние от края опухоли до границ резекции — 1 см.

• Разрез должен достигать фасции, а там, где ее нет, — подлежащей мышцы. Рану часто удается ушить, не прибегая к трансплантации кожи.

• Если регионарные лимфоузлы не пальпируются, их не удаляют.

Толщина опухоли от 1,0 до 4,0 мм

• Расстояние от края опухоли до границ ре- зекции — 2 см; при локализации опухоли на лице допустимо меньшее расстояние. Разрез должен достигать фасции, а там, где ее нет, — подлежащей мышцы. Для закрытия раны может потребоваться трансплантация кожи.

Вопрос о целесообразности профилактической лимфаденэктомии остается спорным; в настоящее время идут два проспективных контролируемых испытания, но результатов пока нет. Для выявления регионарных метастазов проводят исследование «сторожевого» лимфоузла (то есть ближайшего к первичной меланоме): для этого опухоль обкалывают метиленовым синим, после чего находят окрашенный лимфоузел и проводят его биопсию. Другой способ — лимфосцинтиграфия с ^99тТс. Профилактическую лимфаденэктомию проводят только втом случае, если в«сто-рожевом» лимфоузле найдены микрометастазы.

После лимфаденэктомии, если нет отдаленных метастазов, можно приступить к адъювантной химиотерапии интерфероном. Согласно результатам контролируемого испытания EST 1684 Европейской объединенной онкологической группы, интерферон а-2Ь увеличивает пятилетнюю выживаемость и продолжительность безрецидивного периода после резекции первичной меланомы с терапевтической лим-фаденэктомией (Kirkwood J.M. et al. Inter-feron a-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J. Clin. Oncol., 1996, 14:7). Согласно результатам контролируемого испытания Австрийской объединенной группы по изучению меланомы, интерферон а-2а увеличивает пятилетнюю выживаемость и продолжительность безрецидивного периода после резекции первичной меланомы толщиной более 1,5 мм без профилактической лимфаденэктомии (Pehamber-ger H. et. al. Adjuvant interferon a-2a treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. Austrian Malignant Melanoma Cooperative Group. J. Clin. Oncol., 1998, 16:1425). Терапевтическую лимфаденэктомию про- водят при наличии пальпируемых метастазов в лимфоузлы, но в отсутствие отдаленных метастазов. Толщина опухоли > 4,0 мм

• Расстояние от края опухоли до границ резекции — 3,0 см; при локализации опухоли на лице допустимо меньшее расстояние.

• Разрез должен достигать фасции, а там, где ее нет, — подлежащей мышцы. Для закрытия раны может потребоваться трансплантация кожи.

Профилактическая лимфаденэктомия не рекомендуется.

Терапевтическую лимфаденэктомию проводят при наличии пальпируемых метастазов в лимфоузлы, но в отсутствие отдаленных метастазов.

Таблица Д-2.Восьмилетняя выживаемость больных с I клинической стадией меланомы в фазе вертикального роста на основе однофакторного анализа прогностических признаков

Clark W.H. Jr. et al. Model predicting survival in stage I melanoma based on tumor progression. J. Natl. Cancer Inst., 1989,81:1893.

Дифференциальный диагноз при меланоме: болезни-притворщики_______________

Пигментные образования

• Меланома in situ

• Старческое лентиго

• Злокачественное лентиго

• Диспластический невус с явными признаками атипизма

• Невус Шпиц

• Пигментная веретеноклеточная опухоль Рида

• Рецидив невоклеточного невуса

• Голубой невус (особенно клеточный голубой невус)

• Врожденный невоклеточный невус в процессе изменения

Непигментные образования

• Распространяющийся пигментированный солнечный кератоз

• Пигментированная форма базальнокле-точного рака кожи

• Телеангиэктатическая гранулема

• Атипичная фиброксантома

• Опухоли придатков кожи (эккринная порома?)

• Старческая кератома

• Гемангиома

• Дерматофиброма

• Светлоклеточная акантома

Приложение Е. Шесть признаков меланомы

Приложение Ж. Факторы риска меланомы

Смертность отмеланомы среди белых мужчин ежегодно увеличивается на 3%. В штатеКоннектикут, например, у мужчин 30—49 лет меланома занимает второе место по частоте среди злокачественных новообразований, уступая только злокачественным опухолям яичка. Врачи и другие работники здравоохранения должны приложить все усилия для раннего выявления первичной меланомы кожи. Для этого им надо вооружиться знанием признаков (см. приложение Е) и факторов риска меланомы.

Группа крайне высокого риска

• Сообщение больного обизменении вида«родимого пятна».

• Один или несколько диспластических не-вусов в сочетании с меланомой в семейном анамнезе (исследования показывают, что не менее половины больных семейной меланомой имеют мутации в коротком плече 16-й хромосомы).

Группа высокого риска

• Меланома у близкого родственника (сестры, брата, ребенка, одного из родителей).

• Спорадические диспластические невусы.

• Врожденные невоклеточные невусы (риск уменьшается в ряду: гигантские -»• крупные-> мелкие).

Группа умеренного риска

• Светлая кожа, особенно со светочувствительностью I или II типа.

• Рыжие волосы.

• Веснушки.

• Тяжелые солнечные ожоги в детстве.

Группа низкого риска

• Возраст младше 10 лет.

• Принадлежность к цветной расе (негры, азиаты, индейцы).

• Смуглая кожа у представителей белой расы.

Приложение 3. Фотодерматозы

Диагностика

См. табл. 3-1.

Анамнез

Значение анамнеза в диагностике фотодерматозов особенно велико, поскольку к моменту осмотра высыпания могут исчезнуть. Диагноз несложен, когда налицо хронологическая связь между сыпью и пребыванием на солнце, но это бывает далеко не всегда. Так, одни больные жалуются на «аллергию» к солнцезащитным средствам, а на самом деле страдают от солнечных лучей, против которых эти средства их недостаточно хорошо защищают (например, большинство современных солнцезащитных средств пропускают УФ-А и при повышенной чувствительности к нему оказываются неэффективными). Другие, принимающие какой-нибудь фотосен-сибилизирующий препарат (например, тиа-зидный диуретик), беспокоятся из-за постоянной сыпи на лице, не догадываясь о роли солнца в развитии заболевания. Повышенной чувствительностью к солнечному свету может быть обусловлена даже универсальная эритродермия, например при псориазе и стойкой солнечной эритеме.

Важен возраст, в котором началось заболевание, поскольку одни фотодерматозы привязаны к определенному возрасту (например, солнечная почесуха всегда начинается в детстве), а другие могут возникнуть в любом (например, полиморфный фотодерматоз). Нужно выяснить, как быстро появилась сыпь после инсоляции (солнечная крапивница — через несколько минут, полиморфный фотодерматоз — через несколько суток), как долго она держалась (солнечная крапивница — часы, полиморфный фотодерматоз — недели) и какими ощущениями сопровождалась. Зуд характерен для полиморфного фотодерматоза, солнечной почесухи и солнечной крапивницы; боль и жжение — для эритропоэтической прото-порфирии. Если сыпь появляется не только после пребывания на солнце, но и при нахождении вблизи источника тепла (у печки или костра), то ее причиной скорее всего служит не ультрафиолетовое, а инфракрасное излучение. Если высыпания бывают только летом, следует предположить повышенную чувствительность к УФ-В (длина волны 290—320 нм), если круглый год — к

УФ-А(длина волны 320—400 нм) или видимому диапазону (длина волны 400—800 нм). Другой способ установить патогенный диапазон излучения — выяснить, защищает ли больного от солнца оконное стекло: УФ-А проникает через стекло, УФ-В — нет.

Не менее важно выяснить, какие лекарственные средства принимал больной и какими он пользовался солнцезащитными и косметическими средствами (табл. 3-2) в то время, когда появились высыпания, и в предшествующий период. Нужно помнить, что фотосенсибилизирующий эффект может сохраняться в течение нескольких месяцев после отмены препарата. Выясняют род занятий больного, его увлечения, недавние поездки, делая упор на возможность ультрафиолетового облучения или контакта с растениями во время работы и досуга. Во многих случаях, подробно расспросив больного, можно сразу же предположить диагноз: например, фотофитодерматит — у любителя-огородника, обострение красной волчанки—у электросварщика или секретарши, вынужденной весь рабочий день проводить при свете люминесцентной лампы. В заключение расспрашивают больного об общем самочувствии, уделяя основное внимание признакам коллагенозов и порфирий.

Физикальное исследование Локализация сыпи. Локализация сыпи — наиболее важный диагностический признак всех фотодерматозов (рис. 3-1). Высыпания появляются на открытых участках тела: в первую очередь на лбу, скулах, носу, ушных раковинах, боковых и задней поверхностях шеи, передней поверхности груди («декольте»), разгибательных поверхностях конечностей. Не менее важны в диагностическом отношении и те участки, на которых высыпаний нет, поскольку солнце на них не попадает: веки, носогубные складки, межпальцевые промежутки, участки кожи за ушными раковинами, под носом и под подбородком. Для фотодерматозов характерна резкая граница между здоровой и больной кожей, соответствующая краю одежды или ремешку от часов. Однако из этого правила существует много исключений. С одной стороны, далеко не всегда поражены все открытые участки тела (это зависит от состояния местного иммунитета и защитного дей-

Таблица 3-1. Клиническая картина фотодерматозов

Ф — во многих случаях; И — иногда; Р — в редких случаях; Н — в начале заболевания; О — в острой стадии; Л — в легких случаях; Т — в тяжелых случаях. Материал подготовил доктор John L. M. Hawk.

Таблица 3-2.Лекарственные средства, вызывающие фотосенсибилизацию

Антимикробные средства Амоксициллин Гризеофульвин Дапсон

Демеклоциклин Доксициклин Клофазимин Ломефлоксацин Миноциклин Налидиксовая кислота Норфлоксацин Окситетрациклин Офлоксацин Пиразинамид Сульфаниламиды Тетрациклин Триметоприм Фторцитозин Ципрофлоксацин Эноксацин

НПВС

Беноксапрофен (снят с производства) Диклофенак Дифлунизал Ибупрофен Индометацин Кетопрофен Набуметон Напроксен Пироксикам Сулиндак Фенбуфен Фенилбутазон Антидепрессанты Амитриптилин Амоксапин Дезипрамин Доксепин Имипрамин Кломипрамин Мапротилин Нортриптилин Протриптилин Тразодон Тримипрамин Фенелзин Флуоксетин_______

H_t- и Н₂-блокаторы

Астемизол Дифенгидрамин Ранитидин Терфенадин Циметидин Ципрогептадин Гипотензивные средства Бета-адреноблокаторы Дилтиазем Каптоприл Метил дофа Миноксидил Нифедипин

Нейролептики Галоперидол Перфеназин Прохлорперазин Тиоридазин Тиотиксен Трифторперазин Трифторпромазин Фторфеназин Хлорпромазин

Диуретики Амилорид Ацетазоламид Бендрофлуметиазид Бензтиазид Гидрофлуметиазид Гидрохлортиазид Метиклотиазид Метолазон Политиазид Триамтерен Трихлорметиазид Фуросемид Хлортиазид

Пероральные сахаропонижающие средства (производные сульфанилмочевины)

Ацетогексамид

Глибенкламид

Глипизид

Толазамид

Толбутамид

Хлорпропамид

Противоопухолевые средства

Винбластин

Дакарбазин

Метотрексат

Флутамид

Фтору рацил Антипаразитарные средства

Тиабендазол

Хинин

Хлорохин Солнцезащитные средства

Авобензон

Аминобензойная кислота

Гомосалат

Метилантранилат (отдушка)

Бензофеноны (оксибензон, диоксибензон,сулизобен-зон)

Циннаматы (соли коричной кислоты)

Эфиры парааминобензой- ной кислоты Другие

Алимемазин

Алпразолам

Амантадин

Амиодарон

Бензоилпероксид

Бензокаин

Бергамотовое, лимонное, лавандовое, лаймовое, сандаловое, кедровое масла

Гексахлорофен

Дезокси метазон

Дизопирамид

Изотретиноин

Карбамазепин

Клофибрат

6-метилкумарин (отдушка)

Мускус амбровый

Пероральные контрацептивы

Препараты золота

Прометазин

Третиноин

Флюоресцеин

Хинидин

Хлордиазепоксид

Этретинат

Drugs that cause photosensitivity. Med. Lett. Drugs Ther., 1995, 37:35. ствия загара). С другой стороны, высыпания могут появиться и на закрытых участках (недостаточное защитное действие одежды). Более того, фотосенсибилизация бывает настолько сильной, что поражение распространяется на необлученные участки и даже способно привести к эритродермии. Но и в этом случае сыпь сначала появляется на облученных участках тела. Элементы сыпи. Для фотодерматозов характерны различные сочетания эритемы, па- пул, бляшек, везикул, волдырей, пузырей, гипер- и гипопигментированных пятен. Реже встречаются геморрагическая сыпь, эрит-родермия, рубцы. Сливная эритема характерна для солнечного ожога и иногда бывает единственным проявлением фототоксических реакций на лекарственные средства. Эритема в сочетании с отеком на открытых участках тела характерна для полиморфного фотодерматоза, солнечной крапивницы и эритропоэтической протопорфирии. Зу-

Рисунок 3-1. Локализация сыпи при фотодерматозах дящие папулы (реже — бляшки) лишь на некоторых из открытых участков тела — типичное проявление полиморфного фотодерматоза. По типу зудящего дерматита протекают стойкая солнечная эритема, фотофи-тодерматит, иногда — фотоаллергические реакции (например, на тиазидные диуретики). Кроме того, зудящий дерматит может представлять собой вызванное инсоляцией обострение диффузного нейродермита или себорейного дерматита. Пузыри характерны для поздней кожной порфирии, полиморфного фотодерматоза, фотофитодерма-тита, солнечной крапивницы и фототоксических реакций на лекарственные средства.

Дополнительные исследования См. табл. 3-3. Всем больным проводят общий анализ крови, включая подсчет тромбоцитов, определяют биохимические показатели функции печени, оценивают функцию почек, измеряют титр антинуклеарных антител и антител к ядерным антигенам Ro/SS-A и La/SS-B, по возможности проводят биопсию кожи. Гистологическая картина лишь подтверждает диагноз, поэтому к биопсии прибегают только в сложных случаях (например, при атипичных высыпаниях). При подозрении на системную красную волчанку может потребоваться биопсия облученного и необлученного участков пораженной кожи, а также биопсия здоровой не-облученной кожи (для гистологического исследования и постановки реакции прямой иммунофлюоресценции). В остальных случаях показана биопсия пораженной кожи.

Остальные исследования проводят, как правило, в специализированных учреждениях. При подозрении на порфирию необходимо исследовать кровь, мочу и кал на наличие порфиринов (метод выбора — спек-трофлюориметрия плазмы). Если качественными методами обнаружено повышенное содержание порфиринов, определяют их концентрации. При подозрении на фотосенсибилизацию незаменимы фотопробы, аппликационные пробы и аппликационные фотопробы. Фотопробы применяют для: (1) выявления патогенного диапазона излучения (например, при солнечной крапивнице и стойкой солнечной эритеме); (2) определения биодозы (при фотосенсибилизации она снижена); (3) воспроизведения сыпи (для постановки клинического и гистологического диагноза). В последнем случае при фотопробах используют весь диапазон солнеч- ного излучения. Аппликационные пробы и аппликационные фотопробы показаны при фотодерматозах, протекающих по типу зудящего дерматита, в частности при стойкой солнечной эритеме. Они часто помогают выявить фотоаллерген или контактный аллерген, усугубляющий течение болезни.

Лечение и профилактика

Общие принципы лечения и профилактики фотодерматозов: (1) устранение всех лекарственных средств и иных веществ, оказывающих фотосенсибилизирующее действие; (2) отказ от пребывания на солнце между 11:00 и 15:00; (3) применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты; (4) ношение защитной одежды и шляпы. Больных с повышенной чувствительностью к УФ-А предупреждают, что большинство современных солнцезащитных средств для них непригодны, в связи с чем нужны строгие ограничения в пребывании на солнце и обязательное ношение защитной одежды и шляпы. Местное лечение — такое же, как при других дерматитах. В легких случаях достаточно мазей с кортикосте-роидами. В тяжелых случаях проводят профилактические курсы светолечения (УФ-В) или PUVA-терации (дозы облучения должны быть низкими), назначают внутрь кор-тикостероиды и иммунодепрессанты. Большинству больных удается помочь.

Заключение

Итак, для постановки диагноза нужны:

(1) знакомство врача с проявлениями фотосенсибилизации и других фотодерматозов;

(2) подробный анамнез; (3) внимательный осмотр; (4) лабораторные исследования, включая определение титра антинуклеарных антител и антител к ядерным антигенам Ro/SS-A и La/SS-B в сыворотке, биопсию кожи, иммунофлюоресцентное окрашивание, фотопробы, аппликационные пробы и аппликационные фотопробы. Молодые люди чаще всего страдают полиморфным фотодерматозом, пожилые — стойкой солнечной эритемой; дети — наследственными заболеваниями, обусловленными нарушением репарации ДНК, эритропоэтической прото-порфирией и солнечной почесухой. Мы надеемся, что успехи в изучении патогенеза фотодерматозов позволят в ближайшем будущем внедрить в практику более совершенные режимы светолечения, более эффективные лекарственные и солнцезащитные средства.

Таблица 3-3.Лабораторные исследования в диагностике фотодерматозов

Для постановки диагноза, как правило, достаточно подробного анамнеза и внимательного осмотра; лабораторные данные лишь подтверждают клиническую, картину. Всем больным с повышенной чувствительностью к солнечному свету обязательно определяют титр антинуклеарных антител и антител к ядерным антигенам Ro/SS-A и La/SS-B в сыворотке. Все остальные исследования проводят в специализированных учреждениях. Они нужны, в частности, для того, чтобы выявить сочетанную патологию (например, солнечную крапивницу на фоне эритропоэтической протопорфирии).

Содержание порфиринов в крови, моче и кале Исследования проводят при подозрении на повышенную чувствительность к солнечному свету. Эритроциты и плазма

• Эритропоэтическая уропорфирия (повышено содержание уропорфирина и копропор-фирина).

• Эритропоэтическая протопорфирия (повышено содержание протопорфирина).

Моча

• Эритропоэтическая уропорфирия (повышено содержание уропорфирина и копропор-фирина).

• Наследственная копропорфирия (повышено содержание копропорфирина; во время приступов повышено содержание 5-аминолеву-линовой кислоты и порфобилиногена).

• Поздняя кожная порфирия (повышено содержание уропорфирина).

• Вариегатная порфирия (во время приступов повышено содержание 6-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена).

Кал

• Эритропоэтическая уропорфирия (повышено содержание уропорфирина и копропорфирина).

• Эритропоэтическая протопорфирия (повышено содержание протопорфирина).

• Наследственная копропорфирия (повышено содержание копропорфирина).

• Поздняя кожная порфирия (иногда повышено содержание копропорфирина).

• Вариегатная порфирия (повышено содержание протопорфирина и копропорфирина).

Титр антинуклеарных антител и антител к ядерным антигенам Ro/SS-A и La/SS-B

Исследования обязательны для всех больных с подозрением на повышенную чувствительность к солнечному свету.

Фотопробы

Обязательны при подозрении на повышенную чувствительность к солнечному свету, особенно если фотодерматоз протекает по типу зудящего дерматита. Применяют для постановки диагноза стойкой солнечной эритемы и лекарственной фотосенсибилизации. Позволяют: (1) установить патогенный диапазон излучения; (2) определить биодозу, которая при фотосенсибилизации должна быть сниженной (для этого при фотопробе используют весь диапазон солнечного излучения); (3) воспроизвести сыпь с помощью повторных фотопроб (особенно при полиморфном фотодерматозе).

Незаменимы при подозрении на:

• солнечную крапивницу — чтобы вызвать появление волдырей и определить патогенный диапазон излучения (УФ-В, УФ-А, видимый диапазон или их сочетание);

• пигментную ксеродерму и синдром Кок-кейна — для постановки диагноза (в ответ на биодозу через 48—72 ч появляется стойкая эритема).

Полезны при подозрении на:

• солнечную почесуху;

• световую оспу;

• дерматозы, обостряющиеся при инсоляции (желательно использовать естественный солнечный свет);

• полиморфный фотодерматоз. Иногда бывают полезны при подозрении на:

• порфирии (излучение в диапазоне 400—500 нм вызывает эритему, реже — волдыри, гиперпигментацию, петехии).

Аппликационные пробы и аппликационные фотопробы Обязательны при подозрении на повышенную чувствительность к солнечному свету, которая проявляется зудящим дерматитом. Выполняют на здоровой коже спины. Фотоаллергены наносят на кожу в два ряда; через 24 ч один ряд облучают, а второй используют как контрольный. Эти пробы иногда позволяют выявить фотоаллерген или контактный аллерген, усугубляющий течение болезни. Показаны при:

• лекарственной фотосенсибилизации;

• стойкой солнечной эритеме. Биопсия кожи

Может подтвердить диагноз:

• порфирии;

• световой оспы;

• красной волчанки;

• полиморфного фотодерматоза;

• стойкой солнечной эритемы (тяжелая форма заболевания).

Метод прямой иммунофлюоресценции Применяют для подтверждения диагноза:

• красной волчанки. Исследование репарации ДНК Применяют для ранней диагностики:

• пигментной ксеродермы. Другие специализированные исследования

Определение частоты сестринских хроматид-ных обменов

• Синдром Блума.

• Синдром Коккейна (не всегда). Определение активности тканевых ферментов

• Порфирии.

Оценка чувствительности клеток к ультрафиолетовому излучению in vitro

• Синдром Блума.

• Синдром Коккейна. Оценка синтеза ДНК и РНК

• Синдром Коккейна (иногда).

Географическая распространенность инфекционных болезней, сопровождающихся сыпью____________________

В связи с растущей популярностью туризма врачи все чаще сталкиваются с такими болезнями кожи, которых раньше никогда не встречали. При сборе анамнеза каждому больному следует задать вопрос, где он жил и куда ездил в последнее время. Представленные ниже таблицы географической распространенности инфекционных болезней помогут правильно поставить диагноз и выбрать лечение.

В таблицы включены природно-очаговые, спорадические и редкие инфекционные болезни. Для них указаны те географические области, где происходит заражение, а не те, где впоследствии ставят диагноз. Инфекционные болезни, которые распространены повсеместно, болезни, которые не сопровождаются сыпью, и те венерические болезни, которыми можно заразиться где угодно, в таблицы не включены. Более подробные сведения о географии этих и других инфекций можно найти в книге Wilson M.E. A World Guide to Infections: Diseases, Distribution, Diagnosis. New York: Oxford University Press, 1991.

Заразиться той или иной болезнью можно не только во время посещения района, где онашироко распространена, но и никуда не выезжая. Например, в США повсеместно встречаются спорадические случаи сибирской язвы: заражение происходит при обработке туш животных, привезенных из эпидемического очага.

Трансмиссивные инфекции встречаются лишь там, где обитают их переносчики, то есть в природном очаге. Однако наличие переносчика — необходимое, но не достаточное условие для возникновения природного очага. Например, комары-переносчики лихорадки денге широко распространены на всей территории США, а сама лихорадка денге встречается очень редко и только в Техасе.

Распространенность инфекционных болезней, сопровождающихся сыпью, в США

Распространенность инфекционных болезней, сопровождающихся сыпью

Распространенность инфекционных болезней, сопровождающихся сыпью (окончание)