Фибринолитические (тромболитические ) средства

1. ФибринНЕспецифические тромболитики(разрушают не только фибрин тромба при инфаркте, ТЭЛА, но и циркулирующие в крови фибриноген и протромбин - то есть чаще вызвают кровотечения)

а. Преп. стрептокиназы - Стрептокиназа (250-1500 тыс. МЕ, 12-24 часа; но - в 10-20% - кровотечение, антитела > 6 мес.), Стрептодеказа

б. Преп. урокиназы -Урокиназа (дороже, но селективнее, и нет антител)

2. Фибринспецифические тромболитики

а. Преп. урокиназы -Проурокиназа (Саруплаза; кровотечения - у 1%)

б. Комплекс плазминоген-стрептокиназа-Анистреплаза (аллергия)

в. Тканевой активатор плазминогена-Алтеплаза(активнее, безопаснее)

г. Рекомбинантные активаторы-Ретеплаза,Стафилокиназа (аллергия)

Стрептокиназа(Авелизин, Стрептаза) - Пор.д/ин. по 250.000, 750.000 или 1.500.000 МЕ; №1 или 10 шт.

Фармакокинетика.При приёме внутрь она разрушается в ЖКТ. Распределяется в системном кровотоке, наибольшее ее количество распределяется в органах и тканях, содержащих отложения фибрина в мелких тромбах. Достаточно хорошо проникает через плаценту в I триместре беременности, а во II через интактную плаценту проходит лишь небольшое количество введенного препарата, что незначительно активирует фибринолитнческую систему плода. В молоко матери переходит в незначительном количестве.

Фармакологическое действие: фибриннеспецифический тромболитик.

Показания: Острый инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, острые и подострые тромбозы периферических артерий, хронические окклюзионные заболевания артерий, окклюзионные поражения центральных сосудов глаза.

Противопоказания: Гиперчувствительность, внутренние кровотечения, тромбоцитопения, П-П Н, ЯБЖ, менструальное кровотечение, ранние сроки после нарушений мозгового кровообращения, операций, родов; активный туберкулез, внутричерепные новообразования, артериальная гипертензия, гипокоагуляция, кровотечение, диабетическая ретинопатия, мерцание предсердий на фоне митрального порока, бактериальный эндокардит, беременность (первые 18 нед).

Побочные действия: Лихорадка, озноб, головная боль, желудочно-кишечные нарушения, генерализованная экзантема,

артралгия, миалгия, артериальная гипотония, тахикардия, брадикардия, кровотечение, аллергические реакции (включая

анафилактический шок).

Взаимодействие: Риск кровотечения - при сочетанном назначении с антикоагулянтами, антиагрегантами.

Способ применения и дозы: В/в капельно: при остром инфаркте миокарда - 1,5 млн МЕ в течение одного часа.

Стрептодеказа — препарат стрептокиназы из группы иммобилизированных ферментов; получен путём нанесения стрептокиназы (её иммобилизации) на водорастворимую полисахаридную матрицу. В свя­зи с этим стрептодеказа длительно циркулирует в крови, оказывая пролонгированное фибринолитическое действие.

Урокиназа (более селективно активирует плазминоген), лизирует преимущественно фибрин, а не факторы свертывания. Получают из культуры почек эмбриона человека, более дорогостоящий (а активность такая же), но реже вызывает аллергию

Алтеплаза (Актилизе - Пор.лиоф.д/инф. 50 мг) - фибринспецифический тромболитик (72 кДа) - прямое связывание с плазминогеном, низкие антигенные свойства.

Биосинтетический препарат человеческого тканевого активатора плазминогена, очень высокая тромболитическая активность, не вызывает аллергию, НО - создает высокий риск реокклюзии,

и очень сложный режим введения.

Анистреплаза, Десмокиназа, Ланотеплаза, Проурокиназа, Ретеплаза, Стафилокиназа, Тенектеплаза -также как и Алтеплаза - фибринспецифические тромболитики, проще режимы введения, реже вызывают реокклюзию, но чаще вызывают аллергию и риск кровотечений.

Ингибиторы фибринолиза:

• амннокапроновая кислота;
• аиротинин - естественный ингибитор кининовой системы и протеаз.

Фармакокинетика: аминокапроновая кислота быстро всасывается из ЖКТ, практически не связывается с белками плазмы. Через 2 ч после приёма аминокапроновой кислоты внутрь 40-60% выделяется почками в неизменённом виде, в последующие 12 ч — только 2-4%. Аминокапроновая кислота хорошо проникает через плацентарный барьер.

Показания: при кровотечениях, сопровождающихся первичным повышением фибринолитической активности крови и тканей, а также для профилактики геморрагии при хирургических вмешательствах, в первую очередь на органах, богатых тканевыми активаторами фибринолиза.

Дозировка: суточная доза = 10-15 г. Для достижения быстрого эффекта (при острой гипофибрнногенсмии) в/в капельно вводят до 100 мл 5% раствора. При приеме внутрь одномоментно назначают 4-5г, а затем 1г каждые 4 часа, растворяя или запивая вещество сладкой водой. В отдельных случаях доза может достигать 20-30г/сутки.

Побочные эффекты: аллергические реакции в виде слабо выраженного катарального воспаления верхних дыхательных путей, кожной сыпи, покраснения глаз, заложенности носа. Иногда наблюдают звон в ушах, клинические признаки миопатии. Пероральный приём может вызвать тошноту, боль в эпигастральной области, диарею, а при быстром внутривенном введении возможны снижение и ортостатических колебания АД, головокружение, брадикардия, аритмия.

Противопоказания:склонность к тромбозам и эмболиям, заболевания почек с нарушением их выделительной функции, беременность. С осторожностью применяют при нарушениях мозгового кровообращения, инфаркте миокарда и тромбоэмболических осложнениях. Не рекомендуют использовать аминокапроновую кислоту при синдроме ДВС в тех случаях, когда повышение фибринолитической активности носит вторичный характер.

Взаимодействие: эффект снижают антикоагулянты (прямые, непрямые), антиагреганты.

58. Клиническая фармакология антиагрегантов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Антиагреганты

ü ингибиторы циклоксигеназы: ацетилсалициловая кислота

ü ингибиторы аденозиндезаминазы: дипиридамол

ü блокаторы рецепторов АДФ: тиклопидин, клопидогрель

ü блокаторы рецепторов гликопротеинов IIβ/IIIα : абциксимаб, тирофибан, эпифибатид

ü ингибиторы фосфодиэстеразы: пентоксифиллин

Ингибиторы циклоксигеназы

ацетилсалициловая кислота

Механизм действия:необратимая блокада циклоксигеназы, нарушается образование тромбоксана А2

Фармакокинетика:

n Всасывается практически полностью за 5-16 мин, прием пищи замедляет всасывание, 100мг ацетилсалициловай кислоты полностью блокирует образование тромбоксана А2

n Максимальная концентрация через 30-40мин

Показания:

Ø Первичная профилактика ИМ

Ø Лечение и вторичная профилактика тромболических осложнений у больных с клиническими проявлениями атеросклероза

Ø Фибрилляция предсердий

Ø Ревматический митральный стеноз

Побочные действия:

ЖКТ: диспепсия, ульцерогенное действие, кровотечения

Редкие: аллергические реакции, бронхоспазм, нарушение функции почек, печени, респираторный алкалоз

Противопоказания:ГЧ, геморрагический диатез, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ в фазе обострения, продолжающееся кровотечение, тяжелая печеночная недостаточность

Взаимодействия:усиливает токсичность метотрексата, снижает эффект урикозурических ЛС (бензбромарон, сульфинпиразон), гипотензивных средств, диуретиков (спиронолактон, фуросемид). Парацетамол, кофеин повышают риск развития побочных явлений.. Антациды, содержащие магний и/или алюминий, замедляют и ухудшают всасывание ацетилсалициловой кислоты. Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности ацетилсалициловой кислоты.

Блокаторы рецепторов АДФ. Производные тиенопиридинов: тиклопидин, клопидогрель

Механизм действия:ингибируют АДФ-обусловленную агрегацию тромбоцитов и тормозят реакцию высвобождения

Показания:как альтернатива ацетилсалициловой кислоте при вторичной профилактике ИМ, в т.ч. во время и после стентирования коронарных артерий; при вторичной профилактике нестабильной стенокардии, ишемического инсульта, тромботических осложнений при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей

Побочные эффекты:кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения, редко агранилоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура; ГЧ, кожная сыпь, зуд, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, холестатическая желтуха, повышение печеночных ферментов, увеличение содержания холестерина, образование язв

Противопоказания:ГЧ, активное кровотечение, геморрагический диатез, тяжелая печеночная недостаточность, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура

Взаимодействия:не рекомендуется одновременное назначение клопидогрела и варфарина в связи с повышенным риском кровотечения. Одновременное назначение клопидогрела и НПВС повышает риск развития язв ЖКТ и язвенных кровотечений. Тиклопидин повышает ингибирующее влияние ацетилсалициловой кислоты и других НПВС на коллагениндуцируемую агрегацию тромбоцитов и увеличивает риск кровотечений.

Блокаторы рецепторов гликопротеинов IIβ/IIIα - абциксимаб, тирофибан, эпифибатид

механизм действия:воздействуют на конечную стадию агрегации тромбоцитов, блокируя участок взаимодействия активированных гликопротеинов IIβ/IIIα на поверхности тромбоцитов с фибриногеном

Фармакокинетика:

n Абциксимаб: быстро и прочно соединяется с гликопротеинами IIβ/IIIα на поверхности тромбоцитов. Т1/2 составляет около 30мин. После ее окончания снижается в течение 6час. Антитромбоцитарная активность сохраняется в течение 18-24ч, выявляется в течение 14 сут.

n Тирофибан, эпифибатид прочной связи с рецепторами не образуют,

Показания:чрескожные вмешательства на коронарных артериях, раннее лечение нестабильной стенокардии или ИМ без подъема сегмента ST на ЭКГ.

Побочные эффекты:кровотечения, тромбоцитопения, артериальная гипотония, тошнота, рвота, боль в животе.

Противопоказания:те же + тяжелая почечная недостаточность.