Клиническая фармакология противогрибковых препаратов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Классификация противогрибковых препаратов по химической структуре и применению (системное/местное):

· Полиены

Системное – амфотерицин В

Местное - нистатин, натамицин

· Азолы

- Имидазолы

Системное – кетоконазол

Местное - клотримазол, миконазол, бифоназол, оксиконазол

- Триазолы

Системное - флуконазол, интраконазол

· Аллиамины

Системное – тербинацин

Местное - нафтифин

· Прочие

Системное - гризеофульвин, калия йодид

Местное - хлорнитрофенол

ПОЛИЕНЫ – природныеантибиотики, обладающие фунгицидным
действием и самым широким среди противогрибковых ЛС спектром активности. Однако при местном применении они действуют
лишь на грибы семейства Candida. Полиены связываются с эргосте-
ролом мембраны гриба, что приводит к нарушению её целостности и
гибели клетки.

Фармакокинетика. Нистатин и натамицин назначают местно и внутрь, практически не всасывается из ЖКТ, хорошо перено-
сится, иногда вызывает диспепсические расстройства. Амфотерин – для в/в введения, препарат выбора при большинстве системных микозов, проникает во многие среды и ткани организма, депонирует в печени, плохо проходит через ГЭБ, выделяется почками в неизменном виде.

Показания. Нистатин и натамицин - местное лечение кандидоза полости рта, пищевода,
кишечника, кожи и слизистых оболочек. Амфотерин - системные
микозы, а также (иногда) лейшманиоз.

Побочные. Оз-
ноб, лихорадка, одышка, головная боль, артериальная гипотензия,
нарушения ритма сердца. Нефро-, гематотоксичнос-
ти, местнораздражающего действия (флебиты, тромбофлебиты).

Противопоказания. Гиперчувствительность. При нарушении функции печени и почек, заболеваниях крови, диабете.

Взаимодействия. Нефротоксичность амфотерицина В возрастает при сочетании с
аминогликозидами, полимиксином В, циклоспорином, диуретиками,
цитостати ками.

АЗОЛЫ - синтетические соединения. Оказывают фунгистатическое дейст-
вие и обладают широким спектром противогрибковой активности. Ингибируют цитохром Р450-зависимую а-диметилазу, участвующую в превращении ланостерола в эргостерол (основной структурный компонент грибковой
мембраны). В зависимости от количества
атомов азота в пятичленном азольном кольце их подразделяют на
имидазолы и триазолы.

ИМИДАЗОЛЫ. Фармакокинетика. В основном применяются местно в виде мазей, кремов, спреев, суппозиториев. Клотримазол при наружном применении хорошо проникает через эпидермис и создает в нем высокие концентрации. Хорошо всасывается в ЖКТ, плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени.

Показания. Клотримазол – при дерматомикозах и кандидозах кожи и слизистых оболочек. В виде шампуня – при себорейном дерматите волосистой части головы.

Побочное. Гепатотоксическое действие (иногда сопровождается желтухой), эндокринопатия. У мужчин – антиандрогенное действие (гинекомастия, олигоспермия, импотенция). У женщин – нарушение менструального цикла.

Противопоказания. Гиперчувствительность, менструальный период (для вагинальных форм), беременность (1 триместр).

Взаимодействия. Антациды, ингибиторы протонного насоса, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов и холиноблокаторы уменьшают всасывание кетоконазола вследствие уменьшения кислотности содержимого желудка. Так как кетоконазол ингибирует изофермент цитохрома Р-450, он угнетает метаболизм циклоспорина, глюкокортикоидов, непрямых антикоагулянтов и повышает их концентрации в крови.

ТРИАЗОЛЫ. Фармакокинетика. Флуконазол применяют внутрь и в/в, хорошо всасывается из ЖКТ. Высокие концентрации препарата отмечают в мокро-
те, синовиальной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секре-
те. Проникает через ГЭБ, не метаболизируется и выводится почками. Интраконазол обладает более широким спектром активности, действует и на аспергиллы, хорошо всасывается из ЖКТ, не проходит через ГЭБ, метаболзируется в печени, выделяется кишесником.

Показания. Флуконазол - все виды кандидоза, включая висцеральные фор-
мы, кандидозный менингит, кандидозный вагинит, дерматофитозы. Флуконазол — препарат выбора для ле-
чения криптококкового менингита у больных СПИДом. Интраконахол - при аспергиллезе, кандидозе различной локализации, дерма-
томикозах (включая тяжёлые поражения кистей, стоп), онихомико-
зах и др.

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, период лактации.

Побочные. Флуконазол - редко (в основном диспепсические расстройства). Интраконазол - иногда вызывает тошноту, головную боль, повышение
активности трансаминаз, возможны водно-
электролитные нарушения, артериальная гипертензия, надпочечни-
ковая недостаточность.

Взаимодействия. Флуконазол в
следствие угнетения цитохрома Р450 флуконазол замедляет мета-
болизм фенитоина, теофиллина и непрямых антикоагулянтов. Рифам-
пицин снижает концентрацию флуконазола в крови. Интраконазол тормозит печеночный метабо-
лизм и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, пероральных
противодиабетических препаратов, повышает токсичность цикло-
спорина, дигоксина. Недопустимо сочетание итраконазола с мида-
золамом и статинами (опасность развития рабдомиолиза). Снижают
концентрацию итраконазола в плазме крови блокаторы гистамино-
вых Н,-рецепторов, ингибиторы протонного насоса и антациды (ухудшение всасывания вследствие повышения рН желудочного содержимого), а также рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и изониазид (ускорение метаболизма).

АЛЛИЛАМИНЫ. Фунгицидное действие связано с ингибированием
скваленэпоксидазы, катализирующей преобразование сквалена в ла-
ностерол, что приводит к торможению синтеза эргостерола и нару-
шению функций грибковой мембраны.

Фармакокинетика. Применяют внутрь и местно, хорошо переносится больными. Тербина-
фин накапливается в роговом слое эпидермиса, ногтевых пластин-
ках, волосяных фолликулах.

Показания. При терапии дерматомикозов, онихомикоза,
отрубевидного лишая (местно).

Противопоказания.Гиперчувствительность, беременность, лактация, детский возраст до 2 лет.

Побочные. ЖКТ (тошнота, диарея, желтуха, гепатит), аллергические реакции (кожная сыпь, синдром Стивена-Джонсона), ЦНС (головная боль), система кроветворения (тромбоцитопения), местные реакции (гиперемия кожи, зуд, жжение).

Взаимодействия. Концентрация препарата
в крови снижается при сочетании с индукторами микросомальных
ферментов печени и повышается при сочетании с их ингибиторами.

ПРОЧИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ. Гризеофульвин – природный антибиотик, угнетает митотическую активность грибов и нарушает синтез ДНК.

Фармакокинетика. Назначают внутрь, жирная пища способствует всасыванию. Накапливается в клетках эпидермиса, ногтях и волосах, метаболизируется в печени, выделяется почками.

Показания. При дерматомикозах (препарат 2 ряда).

Противопоказания. Гиперчувствительность, порфирия, системная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, системные заболевания крови, лейкопения, органические заболевания печени и почек, гепатоцеллюлярная недостаточность, злокачественные новообразования.

Побочные. Головная боль, головокружение, снижение аппетита, тошнота, диарея, бессонница, утомление, фотосенсибилизация, аллергические реакции (возможна перекрестная аллергия с пенициллинами), нарушение кроветворения, волчаночноподобный синдром.

Взаимодействия. Являясь индуктором микросомальных ферментов печени, препарат ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов и пероральных контрацептивов, потенцирует действие алкоголя. Барбитураты ослабляют эффект гризеофульвина, ухудшая его всасывание в кишечнике и усиливая метаболизм.