Клиническая фармакология периферических миорелаксантов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Для выполнения хирургического вмешательства необходимо хорошее мы­шечное расслабление при анестезиологическом пособии. Не все общие анес­тетики обеспечивают снижение мышечного тонуса, для усиления их действия широко используют миорелаксанты. Особенно необходимы эти препараты для эндотрахеального обезболивания.

Классификация миорелаксантов периферического действия:

1. недеполяризующие средства (конкурентного действия):

· бензилизохинолины - тубокурарин-хлорид, атракурия безилат, цисат- ракурия безилат, мивакурия хлорид;

· аминостероиды - пипекурония бромид, панкурония бромид, векурония бромид;

1. деполяризующие миорелаксанты - суксаметоний.

Фармакодинамика.С клинической точки зрения недеполяризующие мио­релаксанты целесообразно разделить на препараты короткого действия (15-30 мин), препараты средней продолжительности действия (30-40 мин) и длительного действия (60-120 мин). Короткодействующие представляет мивакурий, средней продолжительности действия - атракурий, цисатракурий, векуроний, длительного действия - панкуроний и пипекуроний.

Анестезиологи выделяют также миорелаксанты однофазного и двухфазно­го типов действия. Такое разделение обусловлено клиническими различиями в развитии миорелаксации.

Препараты двухфазного действия вызывают мышечные подергивания сра­зу после внутривенного введения. Их эффект усиливается при использовании антихолинэстеразных средств, гипотермии, респираторном алкалозе. Действие ослабевает внезапно по мере снижения концентрации в области нервно-мы­шечного синапса.

Миорелаксанты однофазного действия не вызывают мышечных фасцикуляций, антихолинэстеразные средства снижают их эффект. Выраженность бло­кады нервно-мышечной передачи усиливается при повторном введении, анестезии эфиром, фторотаном, гипотермии.

Недеполяризующие миорелаксанты(конкурентного типа действия) угнета­ют нервно-мышечную передачу, взаимодействуя с н-холинорецепторами кон­цевых пластинок постсинаптических мембран. Они конкурируют за места свя­зывания с ацетилхолином и препятствуют деполяризации клеточных мембран. Если повысить содержание ацетилхолина в области н-холинорецепторов кон­цевой пластинки, то действие миорелаксантов будет ослабляться.

Деполяризующие средствавозбуждают н-холинорецепторы концевой плас­тинки нервно-мышечного синапса так же, как и ацетилхолин. Они вызывают стойкую деполяризацию мембран, поскольку не подвергаются гидролизу ацетилхолинэстеразой. В действии деполяризующих средств выделяют две фазы. Первая фаза проявляется мышечными сокращениями, вторая - расслаблени­ем поперечнополосатой мускулатуры. Антихолинэстеразные средства усили­вают влияние деполяризующих миорелаксантов на нервно-мышечную пере­дачу, так как накопление ацетилхолина в синаптической щели еще больше увеличивает деполяризацию клеточных мембран.

При использовании недеполяризующих миорелаксантов (курареподобных средств) мускулатура расслабляется в определенной последовательности. Сна­чала расслабляются мышцы глаз и век, затем - мимическая и жевательная мускулатура, релаксируются мышцы гортани, глотки, рук, ног, живота. Последни­ми расслабляются мышцы диафрагмы. Препараты не вызывают утраты сознания, не оказывают седативного и обезболивающего действия. Восстановление функ­ции поперечнополосатой мускулатуры происходит в обратном порядке.

Фармакокинетика.Скорость развития эффекта миорелаксантов зависит от их поступления из крови (эти препараты вводят внутривенно) в область нервно-мышечных синапсов. Длительность действия определяется скоростью элиминации. Изменение содержания недеполяризующих миорелаксантов в крови разделяют на две фазы: быструю, когда их плазменная концентрация быстро уменьшается, и медленную. Первая связана с поступлением препара­тов в ткани, вторая характеризует экскрецию из организма.

Тубокурарин метаболизируется слабо, и около 50-60% примененной дозы выводится почками за 24 ч.

Атракурия безилат метаболизируется в печени с образованием неактивных соединений. Основной метаболит - лаудоназин. Ранее считали, что лаудоназин, проникая через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, может спровоци­ровать судороги. Однако клинические испытания не выявили связи между концентрацией лаудоназина в крови и развитием судорожного синдрома. Около 15% введенной дозы выводится почками. Прекращение нервно-мышечной блокады, вызванной препаратом, не зависит от его метаболизма в печени и выведения с мочой, поэтому на длительность миорелаксирующего эффекта атракурия безилата изменения функции печени и почек не влияют.

Панкурония бромид выделяется преимущественно почками, но около 15- 25% введенной дозы метаболизируется в печени. Его основной метаболит 3- гидроксипанкуроний малоактивен. Пипекурония бромид также выводится в неизмененном виде почками. Векурония бромид выводится преимущественно с желчью. За 24 ч этим путем элиминируется 40-80% активного вещества. Около 30% выводится почками.

Суксаметоний после внутривенного введения распределяется в крови и внеклеточной жидкости. Более 90% введенной дозы подвергается гидролизу бутирилхолинэстеразой крови, поэтому длительность действия препарата в первую очередь обусловлена активностью этого фермента.

Показания.Миорелаксанты используются для общей анестезии, чтобы выполнить интубацию трахеи, расслабить поперечнополосатую мускулатуру при ортопедических операциях, при вмешательствах на органах брюшной по­лости, для проведения ИВЛ. При кратковременных вмешательствах средством выбора может быть суксаметоний.

НЛР. Недеполяризующие миорелаксанты могут вызывать высвобождение гистамина, что ведет к гиперемии кожи, снижению АД, тахикардии, бронхо­спазму.

Возможны некоторые вегетативные эффекты: снижение АД (тубокурарин) или его повышение (панкурония бромид).

Деполяризующий миорелаксант суксаметоний обусловливает послеопера­ционные мышечные боли. Возможны также миоглобинемия, повышение или понижение АД, тахикардия, повышение внутриглазного и внутричерепного давления, гиперкалиемия, гипертермия.

Взаимодействие с другимиЛС. Действие недеполяризующих миорелаксан­тов усиливают общие анестетики, фентанил, аминогликозидные антибиотики (гентамицин, амикацин и др.), полипептидные антибиотики (полимиксин), клиндамицин, линкомицин, тетрациклины, метронидазол в высоких дозах, диуретики, p-адреноблокаторы, тиамин, хинидин, лидокаин, новокаинамид, препараты солей лития, α-адреноблокаторы, препараты магния.

Эффективность недеполяризующих миорелаксантов снижается при дли­тельном предшествующем приеме глюкокортикостероидов, при использова­нии дифенина, карбамазепина, азатиоприна, теофиллина, норадреналина, кальция хлорида. Антагонистами недеполяризующих миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства.

Растворы недеполяризующих миорелаксантов разрушаются в щелочной среде, например при смешивании в одном шприце с тиопенталом.

Деполяризующий миорелаксант суксаметоний при введении с антихолинэстеразными средствами действует гораздо дольше, так как последние, бло­кируя бутирилхолинэстеразу крови, подавляют разрушение миорелаксанта. Действие суксаметония усиливают аминазин, циклофосфамид, кетамин, мор­фин. Длительность нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметонием, увеличивают соли магния и лития, аминогликозиды, полимиксин и клинда­мицин, хинидин, новокаинамид, верапамил, β-адреноблокаторы.