Порядок расчёта и интерпретация числа подвергаемых вмешательству для достижения одного дополнительного исхода.

Число подвергаемых вмешательству для достижения одного дополнительного исхода весьма наглядная мера эффективности медицинского (профилактического, терапевтического, реабилитационного) вмешательства, основанная на различиях между «риском» наступления исхода в основной и контрольной группах. Слово «риск» в данном случае не несёт негативной окраски и может рассматриваться как синоним слова «частота» или «вероятность» [по 2, 3, 4, 5, 6 с изм.].

Число подвергаемых вмешательству для достижения одного дополнительного исхода - ЧПВ_(исход) - рассчитывается для конкретного вмешательства и конкретного исхода, поэтому предлагается в виде нижнего индекса (исход) записывать название оцениваемого исхода.

Откуда берётся показатель ЧПВ_(исход) и чем он удобен?

Представим, что было проведено РКИ гипотетического препарата «жизнеспаситель» для предотвращения смерти от инфаркта миокарда, который сравнивался с плацебо. В исследовании установлено, что в контрольной группе (плацебо) смерть от инфаркта миокарда наступила у 10% участников, а в основной группе («жизнеспаситель») смерть наступила у 8% участников (рисунок 3).

Чаще всего результаты таких исследований представляются в рекламных целях в виде Абсолютного Снижения Риска (АСР, частный случай АРР), либо же в виде Снижения Относительного Риска (СОР). Показатель АСР в данном случае равен 2%, а показатель СОР (который и показывают фарм. представители) составит целых 20% (расчёт не привожу, т.к. есть в учебнике). Недостатком этих показателей является то, что они учитывают только тех, кто умрет, но игнорируют тех, кто выживет вне зависимости от проводимого лечения (в данном случае это 90% пациентов).

Из рисунка 3 видно, что 90% пациентов выживет, а 8% пациентов умрёт вне зависимости от проводимого лечения. Исследуемый препарат окажет воздействие только на 2% пациентов. Можно сказать, что из 100 пациентов, получающих «жизнеспаситель», только у 2 будет предотвращена смерть от инфаркта миокарда. То же самое можно выразить и в виде ЧПВ_{(смерть от ИМ)}, который составит -50, т.е. благодаря эффекту «жизнеспасителя» будет дополнительно предотвращена 1 смерть от инфаркта миокарда на каждые 50 принимающих его пациентов.

Рис. 3. Результаты гипотетического исследования препарата «жизнеспаситель».

Для расчёта показателя ЧПВ_(исход) необходимо построить четырёхпольную таблицу (таблица 5). Обратите внимание, что все числа в ней должны быть целыми!

Таблица 5 - Матрица для построения четырёхпольной таблицы.

«Риск» наступления исхода в основной группе, получавшей исследуемый препарат, рассчитывается по формуле 12. «Риск» наступления исхода в контрольной группе, получавшей контрольное вмешательство, рассчитывается по формуле 13. «Риск» наступления исхода может быть выражен в процентах (при числе участников больше 100) или долях единицы (при числе участников меньше 100). В качестве контрольного вмешательства может выступать лучшее существующее лечение, плацебо или невмешательство.

(13);

Где – «риск» наступления исхода в основной группе,

- «риск» наступления исхода в контрольной группе.

Абсолютная разность «рисков» (АРР) рассчитывается по формуле 14 и может иметь как положительные, так и отрицательные значения.

Показатель ЧПВ_(исход) рассчитывают по формуле 15. Если предполагается использовать полученный показатель в клинической практике, то его необходимо округлить до ближайшего целого значения. Если предполагается использовать полученный показатель для дальнейших исследований, то можно округление не проводить.

Доверительный интервал для показателя ЧПВ_(исход) не может быть рассчитан напрямую: для этого используются величины, обратные границам доверительного интервала АРР, рассчитанным по формуле 16.

Где – «риск» наступления исхода в основной группе,

- «риск» наступления исхода в контрольной группе,

n_o - численность основной группы,

n_к - численность контрольной группы.

Интерпретация положительного значения показателя ЧПВ_(исход): благодаря эффекту вмешательства будет достигнут 1 дополнительный исход на каждые N подвергнутых этому вмешательству. Интерпретация отрицательного значения показателя ЧПВ_(исход): благодаря эффекту вмешательства будет дополнительно предотвращён 1 исход на каждые N подвергнутых этому вмешательству. Нетрудно догадаться, что если эффект желательный, то показатель ЧПВ_(исход) должен быть положительным, а если нежелательный - отрицательным.

Какое значение показателя ЧПВ_(исход) считать клинически значимым - сложный вопрос, зависящий от желательности (нежелательности) исхода, а так же частоты исхода и др. факторов. Редкое вмешательство для желательного исхода может похвастать показателем ЧПВ_(исход) меньше 30, и только у самых лучших этот показатель не превышает 10.

Если доверительный интервал АРР не включает ноль, то сложностей с пониманием и записью доверительного интервала показателя ЧПВ_(исход) нет. Если же доверительный интервал АРР включает ноль, то правильная интерпретация доверительного интервала показателя ЧПВ_(исход) затруднена, возможна любая из трёх ситуаций:

1) основное и контрольное вмешательство имеют одинаковый эффект в отношении исхода;

2) основное вмешательство имеет более выраженный эффект в отношении исхода;

3) контрольное вмешательство имеет более выраженный эффект в отношении исхода.

Таким образом, требуется проведение дополнительных исследований.

95% доверительный интервал для ЧПВ_(исход) [1].

В ситуации, когда 95% доверительный интервал АРР включает ноль, правильная запись и понимание 95% доверительного интервала ЧПВ_(исход) значительно затруднены [1]. Допустим 95% доверительный интервал АРР от -25% до 25%. Возьмём из этого интервала некоторые точки для расчёта ЧПВ_(исход) (таблица 6). Доверительный интервал ЧПВ состоит из двух частей, каждая из которых подход к оси абсцисс не ближе чем на расстояние 4 единичных отрезков и уходит другим концом в бесконечность.

Таблица 6 – Значения из 95% доверительного интервала показателя АРР и показателя ЧПВ_(исход).

Пример 1.

По данным рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого испытания препарата умифеновир [Киселёв О.И. с соавт., 2015], количество пациентов, у которых наступило выздоровление через 60 часов от начала его приёма, представлено в таблице 6.

Таблица 6 - Количество выздоровевших через 60 часов в группе получавших умифеновир и в группе получавших плацебо.

«Риск» наступления выздоровления в основной группе составила I_o=23,8% при численности группы n_o=21 человек; в контрольной группе I_к=4,2% при численности группы n_к=24 человека.

Подставив значения в формулу 13 получим, что:

АРР = 19,6%;

Используя значение АРР и формулу 14 получим, что:

ЧПВ_{(выздоровление)} = 5,1 ≈ 5;

Для значения АРР, используя формулу 15, рассчитаем границы 95% доверительного интервала:

95% ДИ _АРР= 19,6% ± 19,9039%;

Получим 95% доверительный интервал АРР от - 0,3% до 39,5%. Подставив крайние значения 95% доверительного интервала АРР в формулу 14 получим, что доверительный интервал ЧПВ(выздоровление):

95% ДИ_{ЧПВ(выздоровление)} = (-329; 3)*

* - правильная запись 95% ДИ_{ЧПВ(выздоровление)} = (-∞; -329) U (3;+∞). Объяснение по [1] см. выше.

Таким образом, благодаря эффекту умифеновира будет достигнуто 1 дополнительное выздоровление через 60 часов от начала приёма препарата на каждые 5 принимавших препарат. Доверительный интервал в данном случае интерпретировать сложно, т.к. он говорит, что возможна любая из трёх ситуаций:

1) умифеновир и плацебо вмешательство имеют одинаковый эффект в отношении выздоровления через 60 часов;

2) умифеновир имеет более выраженный эффект в отношении выздоровления через 60 часов;

3) плацебо имеет более выраженный эффект в отношении выздоровления через 60 часов.

Т.е. в исследовании не получен окончательный ответ.

Графически ЧПВ_{(выздоровление)} можно представить в виде Графика Кейтса [7], где из 100 больных:

4 выздоровеют независимо от лечения,

76 не выздоровеют независимо от лечения

только 20 (каждый пятый) выздоровеют благодаря эффекту умифеновира (рисунок 4).

Рис. 4. График Кейтса для ЧПВ_(исход) рассчитанного в примере 1.

Можно так же рассчитать стоимость одного дополнительного выздоровления просто умножив стоимость лечения на ЧПВ_{(выздоровление)}. В данном случае 60 часов = 2,5 суток ≈ 3 дня по 200 мг на приём 4 раза в день - 12 приёмов. При цене 464 рубля за 1 упаковку Арбидола 200 мг N 10, потребуется каждому пациенту купить 2 упаковки (928 рублей). Для достижения 1 дополнительного выздоровления через 60 часов потребуется затратить 928 рублей * 5 = 4640 рублей.

Пример 2.

По данным РКИ [2], количество пациентов, у которых наступил инфаркт миокарда, представлено в таблице 7.

Таблица 7 - Количество инфарктов миокарда в группе получавшей комбинированную терапию и в группе получавшей монотерапию.

«Риск» наступления инфаркта миокарда в основной группе составил I_o=11,0% при численности группы n_o=45930 человек; в контрольной группе I_к=13,0% при численности группы n_к=45974 человека.

Подставив значения в формулу 13 получим, что:

АРР = -2,0%;

Используя значение АРР и формулу 14 получим, что:

ЧПВ_{(инфаркт миокарда)} = -51;

Для значения АРР, используя формулу 15, рассчитаем границы 95% доверительного интервала:

95% ДИ _АРР= -2,0% ± 0,3974%;

Получим, что доверительный интервал пролегает от - 2,4% до -1,6%. Подставив крайние значения доверительного интервала АРР в формулу 14 получим, что доверительный интервал ЧПВ_{(инфаркт миокарда)}:

95% ДИ_{ЧПВ(инфаркт миокарда)} = (-63; -42)

Таким образом, благодаря эффекту комбинированной терапии будет дополнительно предотвращён 1 инфаркт миокарда на каждые 51 пролеченных таким образом. С учётом доверительного интервала эта цифра может составлять от 42 до 63 человек.

Графически ЧПВ_{(инфаркт миокарда)} можно представить в виде Графика Кейтса [7], где для 100 больных:

у 87 независимо от лечения не будет инфаркта миокарда,

у 11 независимо от лечения будет инфаркт миокарда,

только двое (каждый пятидесятый) избегнут инфаркта благодаря эффекту комбинированной терапии (рисунок 5).

Рис. 5. График Кейтса для ЧПВ_(исход) рассчитанного в примере 2.

Список литературы:

1. Confidence intervals for the number needed to treat. / D.G. Altman // BMJ.- 1998/- vol.317.- P.1309-1312.

2. What is an NNT? / A. Moore // available at: http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/nnt.pdf date accessed 6.09.2015.

3. The NNT explained. / The NNT group // available at: http://www.thennt.com/thennt-explained/ date accessed 6.09.2015.

4. The number needed to treat: a clinically useful measure of treatment effect. / Richard J Cook, David L Sackett // BMJ.- 1995.- vol.310.- P.452-454

5. An Assessment of Clinically Useful Measures of the Consequences of Treatment. / Laupacis, D.L. Sackett, R. S. Roberts // N Engl J Med.- 1988.- vol. 318.- P.1728-1733

6. An Assessment of Clinically Useful Measures of the Consequences of Treatment. / S. Spitalnic // Hospital Physician.- 2005.- P. 43-46.

7. Dr Chris Cates’ EDM Web Site // available at http://www.nntonline.net/visualrx/

Приложение 4

Типы систематических ошибок в медицинских исследованиях

СИСТЕМАТИЧЕСКАЯ ОШИБКА ОТБОРА (SELECTION BIAS)— ошиб­ка, вызванная систематическими различиями характеристик у тех, кто принимает участие в исследовании, и тех, кто в нем не участвует. При­мер: СОО возникает, когда участники исследования ограничены добро­вольцами или людьми, находящимися в конкретном месте в конкретное время, или больничными пациентами, находящиеся под наблюдением врача, и из их числа исключены те, кто умер до госпитализации из-за острого течения их заболевания; кто еще не достаточно болен для того, чтобы нуждаться в госпитализации, и те, кто был исключен из соображе­ний стоимости, расстояния или других факторов. СОО делает несостоя­тельными выводы и обобщения, которые в противном случае могли быть сделаны в результате таких исследований. Это часто возникающая и не­редко игнорируемая проблема.

ОШИБКА БЕРКСОНА (BERKSON'S BIAS)— разновидность ошибки от­бора, которая возникает из-за того, что в исследовании случай-контроль исследуемые и контрольные лица систематически отличаются друг от друга. Это происходит в случаях, когда сочетание изучаемых воз­действия и болезни повышает риск госпитализации, что систематически приводит к повышению частоты воздействия среди госпитализирован­ных больных по сравнению с контрольными лицами, также находящи­мися в стационаре; в свою очередь, это изменяет отношение шансов.

ОШИБКА В ОБРАЩЕНИИ С ВЫПАДАЮЩИМИ ВЕЛИЧИНАМИ (BIAS IN THE HANDLING OUTLIERS)— ошибка, вызванная включением в анализ необычных значений в маленькой выборке или же исключени­ем необычных значений, которые следовало включить.

ОШИБКА ВСЛЕДСТВИЕ ВЫХОДА ИЗ ИССЛЕДОВАНИЯ (BIAS DUE TO WITHDRAWALS)— различия между величинами истинными и по­лученными в исследовании, возникающие из-за особенностей характе­ристик участников, вышедших из исследования.

ОШИБКА ВЫБОРКИ СИСТЕМАТИЧЕСКАЯ (SAMPLING BIAS)—систематическая ошибка, появившаяся в результате изучения неслучай­ной выборки.

ОШИБКА ВЫЯВЛЕНИЯ (DETECTION BIAS)— систематическая ошибка в результате систематической погрешности в методах выявления, диагно­стики или верификации случаев в эпидемиологическом исследовании. Пример: подтверждение диагноза специальными лабораторными теста­ми в больнице при установке диагноза амбулаторным больным в этом же исследовании без таких тестов.

ОШИБКА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ПРОРАБОТКИ (WORKUP BIAS)—систематическая ошибка, вызванная неверным или неполным выявле­нием случаев, более частым в одной группе исследования. Обычно это происходит потому, что пациенты с положительным результатом скринингового теста получают более тщательное обследование при проведе­нии диагностических тестов, чем те пациенты, чей скрининг-тест был отрицательным1.

ОШИБКА ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО ИЗМЕРЕНИЯ (BIAS DUE TO INSTRUMENTAL ERROR)— систематическая ошибка, вызванная дефек­тами калибровки, недостатками измерительного прибора, загрязненны­ми реактивами, неправильным разведением или смешиванием реагентов и т.д.

ОШИБКА ИНТЕРВЬЮЕРА (INTERVIEWER BIAS)— систематическая ошибка, возникающая, когда человек, проводящий опрос, подсознатель­но или сознательно избирательно регистрирует информацию.

ОШИБКА КОНФАУНДИНГА (CONFOUNDING BIAS)— систематиче­ская ошибка, искажение оценки влияния воздействия на исход, вызван­ное присутствием внешнего фактора, связанного как с воздействием, так и с его исходом. Иными словами, вмешивающийся фактор влияет на исход у лиц, не подвергавшихся воздействию, связан с изучаемым воздействием, но не является промежуточным звеном причинной свя­зи между воздействием и исходом. Например, в исследовании влияния курения на риск развития инсульта курящие были в среднем моложе не­курящих, таким образом, возраст исказил бы изучаемый эффект, умень­шая его, если бы в анализе не была сделана поправка на возраст.

ОШИБКА НАБЛЮДАТЕЛЯ СИСТЕМАТИЧЕСКАЯ (OBSERVER BIAS)— систематическое различие истинных значений и наблюдаемых резуль­татов, возникающее из-за ошибки наблюдателя.

ОШИБКА ОБРАЩАЕМОСТИ (ASCERTAINMENT BIAS)— систематиче­ская ошибка, вариант систематической ошибки выборки. Связана с вклю­чением в исследуемую выборку лиц или случаев, не представляющих равным образом все классы популяции. Причинами систематической ошибки выборки могут быть природа источника, откуда поступают об­следуемые лица (например, специализированная клиника), диагности­ческий процесс, на который могут влиять обычаи, культура, идиосинкра­зия, или, в генетических исследованиях — статистическая вероятность отбора из больших или маленьких семей.

ОШИБКА ОТКЛИКА (RESPONSE BIAS)— систематическая ошибка, вы­званная различиями в характеристиках тех, кто добровольно вызвался принять участие в исследовании, и тех, кто отказался.

ОШИБКА ПАМЯТИ (RECALL BIAS)— систематическая ошибка, вы­званная различием в точности или полноте воспоминаний о прошлых событиях или жизненном опыте. Например, мать, чей ребенок умер от лейкоза, лучше, чем мать здорового ребенка, сможет вспомнить детали событий, происшедших с ней в прошлом, например, рентгенологическое обследование, проведенное в то время, когда ребенок был в утробе.

ОШИБКА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ (LENGTH BIAS)— систематическая ошибка, возникающая вследствие выбора непропорционального количе­ства длительно текущих случаев (случаев выживающих дольше) в одной из рассматриваемых групп. ОП может возникать, когда в исследование случай-контроль включены все случаи болезни (преваленсные), а не только новые (инциденсные). См. также скрининг.

ОШИБКА ПРОТОПАТИЧЕСКАЯ (PROTOPATHIC BIAS)— систематиче­ская ошибка, которая может возникнуть в случае, если первые симптомы изучаемого исхода являются одновременно основаниями для примене­ния лечения, представляющего предмет исследования. См. также конфа­ундинг показания.

ОШИБКА ПУБЛИКАЦИОННАЯ (PUBLICATION BIAS)— систематиче­ская ошибка, возникающая вследствие тенденции редакторов (и авто­ров) публиковать статьи, содержащие положительные данные, особенно «новые» результаты, по сравнению с отчетами, которые не представляют «значительных» результатов, т.е. соответствующих ранее опубликован­ным данным. ОП может исказить представление, например, о взаимосвязях, эффективности схем лечения. Может быть особенно важным ис­точником ошибки при мета-анализе.

ОШИБКА РАСПРЕДЕЛЕНИЯ (ALLOCATION BIAS)— систематическая ошибка в оценке эффекта, связанная с применением неправильных про­цедур случайного распределения пациентов в группы, например, в груп­пы вмешательства и контроля в клиническом испытании.

ОШИБКА СЕРИИ ВСКРЫТИЙ (BIAS IN AUTOPSY SERIES)— система­тическая ошибка в результате того, что вскрытые умершие — нерандоми­зированная выборка из всех смертных случаев.

ОШИБКА СООБЩЕНИЯ (REPORTING BIAS)— выборочное сообщение или сокрытие информации о прошлой истории болезни, например, дета­ли сексуального опыта.

ОШИБКА УРОВНЯ ОБОБЩЕНИЯ (CROSS-LEVEL BIAS)— системати­ческая ошибка, возникающая в экологических исследованиях в резуль­тате агрегации на популяционном уровне причин и/или эффектов, ко­торые на уровне индивидуального организма не существуют

ОШИБКА ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ (ECOLOGICAL FALLACY; син. aggregation bias, ecological bias).1. Ошибка, которая может возникнуть потому, что ассоциация, наблюдаемая между переменными на уровне группы, не обязательно соответствует ассоциации, которая существует на индивидуальном уровне. 2. Ошибка в выводах, связанная с тем, что исследователю не удалось различить уровни организации1. Корреля­ция переменных, основанная на признаках групп (экологическая), не обязательно воспроизводится при изучении корреляций признаков ин­дивидов; ассоциация на одном уровне может исчезнуть или инвертиро­ваться на другом. Пример: на экологическом уровне в ряде исследований обнаружена корреляция между качеством питьевой воды и смертностью от болезней сердца. Было бы экологической ошибкой утверждать лишь на этом основании, что потребление питьевой воды повышенной жест­кости обязательно увеличит вероятность смерти индивидуума от болезни сердца.

Приложение 5