Свободнорадикальное окисление в патогенезе аритмий и предупреждение фибрилляции сердца антиоксидантами

Оба основных аритмогенных фактора, известных в кардиологии — стресс и ишемия — вызывают в миокарде так называемую липидную триаду повреждения мембран, слагающуюся из активации липаз и фосфолипаз, детергентного действия жирных кислот и лизофосфатидов и, наконец, чрезмерной активации ПОЛ [Меерсон Ф. 3., 1984]. Роль в патогенезе аритмий жирных кислот и лизофосфатидов, образующихся вследствие активации липолиза и фосфолиполиза, в настоящее время доказана [Katz A., Messineo F., 1981; Corr P. et al., 1982]. Роль ПОЛ в патогенезе аритмий и фибрилляции сердца стала предметом специальных исследований лишь сравнительно недавно. Между тем, этот аспект проблемы несомненно заслуживает внимания, так как антиоксиданты, эффективно предупреждающие стрессорные и ишемические повреждения и обладающие как периферическим — кардиотропным, так и центральным действием [Меерсон Ф. 3., Малышев В. В. и др., 1982], с большой долей вероятности могут оказаться перспективным классом антиаритмических соединений.

В дальнейшем изложении представлены данные нашей лаборатории, свидетельствующие о роли чрезмерной активации свободнорадикального окисления в патогенезе аритмий и возможности предупреждения и устранения аритмий антиоксидантами. При этом будут последовательно рассмотрены, во-первых, возможность воспроизведения аритмий путем индукции ПОЛ на препаратах изолированного предсердия, во-вторых, возникающие под влиянием ПОЛ нарушения мембранного потенциала и активности Na, К-АТФазы и предупреждение этих нарушений антиоксидантами,

наконец, в-третьих, будут представлены данные о предупреждении и устранении нарушений электрической стабильности и фибрилляции сердца антиоксидантами.

Индукция ПОЛ и аритмий в изолированном правом предсердии воспроизводилась на основе разработанных в последние годы достаточно простых и эффективных методов индукции ПОЛ в сокращающейся сердечной мышце путем добавления в перфузат изолированного работающего сердца небольших количеств перекиси водорода или органических перекисей.

В нашей работе Н₂О₂ добавляли в оксигенированный раствор Кребса — Хензелейта, где в изометрическом режиме спонтанно сокращалось правое предсердие крысы. Это закономерно приводило к активации ПОЛ в миокарде предсердия и увеличению там концентрации одного из конечных продуктов ПОЛ — малонового диальдегида в 2—2,5 раза. В результате активации ПОЛ развивались характерные изменения сократительной функции предсердия. На рис. 25 представлены механограммы спонтанных сокращений правого предсердия интактных крыс (контроль) и крыс, перенесших иммобилизационный 10-часовой стресс по методу, описанному выше. Н₂О₂ добавляли в омывающий раствор, содержащий или не содержащий предварительно добавленный водорастворимый антиоксидант из класса оксипиридинов. Можно видеть (механограммы А и В), что первая фаза изменений сократительной функции предсердия, длившаяся около 3 мин, характеризовалась положительным хронотропным, инотропным, расслабляющим эффектами индукции ПОЛ, и соответственно проявлялась умеренной тахикардией, значительным — почти в 2 раза — увеличением развиваемой силы сокращения и снижением напряжения покоя. Вторая фаза длилась от 2 до 8 мин и характеризовалась исчезновением положительного хронотропного и расслабляющего эффектов, увеличением напряжения покоя, а главное — возникновением брадиаритмии, при которой длительность сердечных циклов менялась в 2 и более раз. Третья фаза реализовалась в контроле лишь в половине случаев и выражалась прогрессирующей брадиаритмией, увеличением напряжения покоя и остановкой предсердий. Как видно на рис. 25, механограммы не только характеризуют упомянутые стадии, но также позволяют оценить потенцирующий эффект перенесенного стресса и защитный эффект антиоксиданта. Действительно, на механограмме В видно, что предсердие, взятое от животных, перенесших иммобилизационный стресс, реагирует на Н₂0₂ гораздо более быстрым развитием брадиаритмии и остановки сердца, чем контрольное предсердие, функция которого представлена механограммой А. На механограммах Б и Г представлены результаты опытов, в которых перед введением Н₂0₂ в инкубационную среду был добавлен антиоксидант. Видно, что брадиаритмия при этом выражена меньше и остановка сердца не развивается. Рис. 26 позволяет количественно оценить результаты всех рассмотренных четырех серий опытов. Видно, что через 10 мин после начала индукции ПОЛ пе-

Рис. 25. Механограммы изолированных спонтанно сокращающихся предсердий до и после введения Н2О2 в омывающий раствор. А — контроль- Б — контроль+преинкубация с антиоксидантом из класса оксипиридинов; В — стресс; Г _ стресс+преинкубащия с антиоксидантом. Цифры на рисунке — время после введения Н2О2. Пояснение в тексте.

Рис. 26. Влияние стресса и антиоксиданта из класса оксипиридинов на число изолированных спонтанно сокращающихся предсердий до и после введения Н2О2. Ордината — число сокращающихся предсердий; абсцисса — время после введения Н2О2, мин. 1 — контроль; 2 — контроль+оксипиридин; 3 — стресс; 4 — стресс + оксипишдин.

рекисью водорода в контроле остановилась половина предсердии (1), в серии «стресс» — 70% предсердий (3); при наличии в инкубационной среде оксипиридина в контроле остановилось 15% предсердий (2), а при стрессе — около 35% предсердий (4). Иными словами, антиоксидантпая защита в несколько раз уменьшила количество предсердий, которые при прочих равных условиях прекращали свои сокращения под влиянием индукции ПОЛ. Заштрихованная зона на рис. 26 количественно характеризует антиоксидантную защиту.

При дальнейшем анализе этого факта выяснилось, что индукция ПОЛ в изолированном предсердии закономерно сопровождается увеличением длительности потенциала действия и силы сокращений.

Рис. 27, А свидетельствует, что по мере увеличения длительности действия Н₂0₂ длительность потенциала действия увеличивалась с 30 до 95 мс, т. е. возросла более чем в 3 раза, и это произошло главным образом за счет увеличения плато потенциала действия, во время которого, как известно, происходит вхождение Са²⁺ в кардиомиоциты. Рис. 27, Б показывает, что при этом сила изометрических сокращений миокарда также увеличивается более чем в 3 раза, что опять-таки с большой вероятностью можно объяснить положительным инотропным эффектом Са²⁺. В этой ситуации, т. е. на фоне удлиненного потенциала действия и редких, но сильных спонтанных сокращений, происходит остановка предсердий. Выяснилось, что если остановившиеся предсердия

Рис. 27. Влияние Н202 на механограмму (Б и Г) и электрограмму (А и В) полоски правого предсердия. В и Г — электростимуляция остановившегося предсердия. Пояснения в тексте.

подвергнуть ритмическому электрическому раздражению адекватной силы, то регулярные сокращения немедленно возобновятся. Причем длительность потенциала действия и сила сокращений оказываются такими же, как на высоте индукции ПОЛ. Рис. 27, В и Г демонстрирует это явление. По существу это означает, что вызванная индуктором ПОЛ остановка предсердия, которую нам удалось предупредить антиоксидантами, происходила в условиях, когда сократительный миокард был способен отвечать на приходившие к нему импульсы достаточно сильным сокращением. Иными словами, эта остановка вызвана не повреждением сократительного миокарда, а скорее нарушением автоматизма синусного узла, т. е. прекращением генерации в нем импульсов возбуждения. Это предположение соответствует известному факту, что деполяризация синусного узла в процессе его автоматической активности обеспечивается в основном входящим током Са²⁺, который может быть в той или иной мере нарушен в результате повреждения мембран чрезмерной активацией ПОЛ и увеличением их проницаемости для Са²⁺. Мысль о сниженной резистентности синусного узла и, возможно, других элементов проводящей системы к активации ПОЛ согласуется с данными о том, что у людей, часто испытывающих на себе действие физических нагрузок или стрессорных воздействий, которые, как теперь показано, сопряжены с активацией ПОЛ, нередко развивается блокада правой ножки предсердно-желудочкового пучка и других отделов проводящей системы. В целом, представленные данные согласуются с гипотезой о роли ПОЛ в патогенезе аритмий.

Рис. 28. Влияние охлаждения и последующего нагревания изолированного сердца у крысы на потенциал покоя кардиомиоцитов левого желудочка. Ордината — величины потенциала покоя, мВ; абсцисса — время перед охлаждением и после него, мин. 1 — контроль; 2 — стресс.

Для того, чтобы оценить реальность представлений о роли ПОЛ в патогенезе аритмий применительно к условиям целого организма, на следующем этапе работы были изучены изменения мембранного потенциала кардиомиоцитов и активность фермента, играющего ключевую роль в поддержании этого потенциала, а именно Na, К-АТФазы.

Рис. 28 показывает, что в группе контрольных животных (кривая 1) 1,5-часовая инкубация изолированного сердца крысы при 4°С снижает величину мембранного потенциала (МП) в покое с — 80 до — 45 мв. Последующий подъем температуры с 4 до 36 °С приводит к восстановлению и гиперполяризации МП: максимум его через 2—2,5 мин составлял —100±5 мв. Скорость восстановления в период полумаксимального развития эффекта гиперполяризации мембраны составляла около 0,7 мв/с. У животных, перенесших эмоционально-болевой стресс, изменения МП были иными (кривая 2). До охлаждения величина МП у них была незначительно уменьшена и составляла —70±2 мв. После инкубации на холоде она первоначально составляла —35 ±2 мв, т. е. опятьтаки была не намного меньше, чем в контроле. Главный факт состоит в том, что при согревании величина МП миокарда у перенесших стресс животных нарастала медленно и достигала исходной величины лишь через 5—6 мин. В ходе восстановления МП эффект гиперполяризации отсутствовал, а максимальная скорость восстановления не превышала 0,2 мв/с, т. е. была более чем в 3 раза меньше по сравнению с контролем. Существенно, что эти стрессорные нарушения регуляции потенциала покоя не наблюдались, если животные в течение 3 дней перед стрессом получали антиоксидант ионол в дозе 50 мг/кг. Таким образом, наиболее вероятной причиной стрессорных нарушений регуляции потенциала покоя является вызванная стрессом активация ПОЛ.

Очевидно, что установленное в этих опытах стрессорное нарушение потенциала покоя может играть важную роль в наруше-

Рис. 29. Термоинактивация Na, К-АТФазы сарколеммы кардиомиоцитов у крыс. А — изменение активности фермента при +52 °С в контроле (1) и после ЭБС (2). Пунктирные линии — определение времени полумаксимального ингибирования фермента. Ордината — активность фепшента, мкмоль на 1 мг белка в ч; абсцисса — время термоденатурации, мин. Б — изменение константы скорости термоденатурации фермента (К=2,303 tga) в зависимости от температуры ( + 52°; 55°; +58° С). 1 — контроль, 2 — стресс. Ордината — lg A0/At, где А0 — активность фермента в начальный момент времени, At — в момент времени t; абсцисса — время термоденатурации, мин.

нии электрической стабильности сердца и тем самым в аритмогенном эффекте стресса. Поэтому важно выяснить механизм, за счет которого стрессорная активация ПОЛ может вызвать такие нарушения. Поскольку Na, К-АТФаза играет ключевую роль в поддержании мембранного потенциала, представлялось вероятным, что доказанная при стрессе активация ПОЛ вызывает нарушения в системе этого липидзависимого фермента.

При изучении активности Na, К-АТФазы выяснилось, что после перенесенного эмоционально-болевого стресса активность фермента в миокарде снижается приблизительно на 20% и вместе с этим происходят изменения кинетики его термоденатурации. На рис. 29 представлены результаты исследований, проведенных Т. Г. Сазонтовой (1986) на препаратах сарколеммальной мембраны миокарда крысы. Рис. 29, А отражает кинетику ингибирования Na, К-АТФазы в процессе термоденатурации и показывает, что в миокарде животных, перенесших эмоционально-болевой стресс, скорость ингибирования фермента резко увеличена. В результате время полумаксимального ингибирования уменьшено в 2 раза. Рис. 29, Б подтверждает эти данные и показывает, что стресс увеличивает константу скорости термоденатурации Na, К-АТФазы. Заштрихованная зона на рисунке количественно отражает эффект стресса. Существенно, что этот эффект предотвращается предварительным введением уже упоминавшегося антиоксиданта ионола. Оказалось, что введение животным 50 мг/кг ионола перед стрессорным воздействием полностью предупреждает стрессорные изменения активности Na, К-АТФазы. Это наглядно демонстри-

Таблица 30. Показатели процесса термоденатурации Na, К-АТФазы сарколеммы миокарда крысы (М±m) при стрессе

руют результаты изучения термодинамических параметров процесса термоденатурации фермента. Данные, представленные в табл. 30, позволяют выделить два главных факта, полученных в этих исследованиях: во-первых, установлено уменьшение энергии активации и изменение энтропии в процессе термоденатурации Na, К-АТФ-фазы у животных, перенесших стресс; по существу, оба эти изменения свидетельствуют о том, что сам по себе стресс приближает белоклипидный комплекс Na, К-АТФазы к денатурированному состоянию и увеличивает его энтропию. Во-вторых, показано, что предварительное введение ионола полностью предупредило оба эти явления.

Факт, что ионол одновременно предотвращает стрессорные нарушения регуляции трансмембранного потенциала и повреждения в системе Na, К-АТФазы, явился отправным пунктом для использования этого антиоксиданта для предупреждения нарушений электрической стабильности и фибрилляции сердца.

Для того чтобы оценить реальные возможности использования антиоксидантов в качестве антиаритмогенных факторов, в наших экспериментах изучалось влияние предварительного введения упомянутого выше антиоксиданта ионола на электрический порог фибрилляции и развитие самой фибрилляции и аритмий при стрессорном, ишемическом и реоксигенационном повреждении сердца.

Эксперименты были выполнены на крысах-самцах линии Вистар. Ионол вводили в дозе 60 мг/кг массы тела в подсолнечном масле per os ежедневно в течение 4 сут перед экспериментом. Контрольные животные получали соответствующее количество подсолнечного масла.

На первом этапе исследования было воспроизведено явление снижения порога фибрилляции при иммобилизационном стрессе и оценена возможность предупреждения его ионолом. При этом иммобилизационный стресс создавали, фиксируя животных на 10 ч в положении на спине.

Выяснилось, что электрический порог фибрилляции у контрольных животных составлял около 8 мА: именно при этой силе тока в ответ на одиночный импульс возбуждения возникали явления фибрилляции. У животных, перенесших стресс, через 2 ч порог фибрилляции снизился более чем

в 2 раза и оставался уменьшенным в течение последующих 2 сут с незначительной тенденцией к восстановлению в конце этого периода.

Таким образом, наблюдавшееся в нашем эксперименте постстрессорное снижение порога фибрилляции оказалось весьма длительным. Введение ионола перед иммобилизационным стрессом в значительной мере предупредило снижение порога фибрилляции, и в результате у животных, получавших ионол, этот показатель оказался на 60% выше, чем у незащищенных животных, перенесших стресс [Меерсон Ф. 3., Белкина Л. М., Дюсенов С. С. и др., 1985]. Этот положительный результат антиоксидантной защиты послужил основанием для использования ионола, во-первых, при транзиторной ишемии и последующей реоксигенации, во-вторых, при экспериментальном инфаркте и, наконец, в-третьих, с целью предупреждения фибрилляции сердца при острой необратимой ишемии, создававшейся у ненаркотизированных животных в условиях закрытой грудной клетки и, следовательно, сопровождавшейся выраженным эмоционально-болевым стрессом.

На втором этапе исследования проводили эксперименты с транзиторной ишемией и реоксигенацией. В условиях уретанового наркоза при вскрытой грудной клетке и искусственной вентиляции легких воздухом регистрировали ЭКГ в стандартных отведениях и давление в полости левого желудочка; левую коронарную артерию пережимали на 10 мин с помощью заранее подведенной лигатуры. По окончании периода ишемии лигатуру распускали и оценивали реакцию сердца не реперфузию и реоксигенацию в течение 5 мин. Этот срок был достаточен, так как аритмии всегда возникали в течение 1-й минуты реперфузии.

Аритмогенное влияние ишемии и реперфузии, а также защитный эффект предварительно вводимого ионола представлены в табл. 31. Из этих данных следует, что реперфузия вызывала значительно более тяжелые нарушения ритма, чем ишемия. Кроме

Таблица 31. Антиаритмическое действие ионола

того, существенно, что в период ишемии нарушения ритма развивались в основном через 5—6 мин от начала окклюзии, в то время как реперфузионные аритмии возникали почти сразу после устранения окклюзии — через 5—10 с.

Выяснилось далее, что ионол увеличивал некоторые показатели сократительной функции сердца в состоянии относительного физиологического покоя. Так, развиваемое давление было увеличено по сравнению с контролем на 39 %, а скорость сокращения — на 45%. Через 10 мин окклюзии у животных, получавших ионол, наблюдалось такое же снижение развиваемого давления, как в контроле, поэтому исходная разница между группами в величине этого показателя сохранялась и во время ишемии. Предварительное введение ионола создавало тенденцию к меньшему снижению скорости сокращения, а скорость расслабления в течение 10 мин ишемии у животных, получавших ионол, в отличие от контроля не уменьшилась. Реперфузия примерно одинаково восстанавливала систолическое давление в сравниваемых группах, а у животных, получавших ионол, скорости сокращения и расслабления имели тенденцию к супервосстановлению.

Главный результат исследований состоял в том, что ионол оказал сильное антиаритмическое действие в период ишемии и особенно при реперфузии. Так, во время ишемии у животных, получавших ионол, не было ни одного случая желудочковой тахикардии, число случаев возникновения экстрасистолии уменьшилось с 83 до 50%, а длительность экстрасистолии уменьшилась в 4,6 раза. Во время реперфузии ионол полностью предотвратил развитие желудочковой фибрилляции и одновременно уменьшил число случаев желудочковой тахикардии с 91 до 50%, а экстрасистолии — с 83 до 50%, а кроме того, уменьшил суммарную длительность желудочковой тахикардии и экстрасистолии соответственно в 5,3 и 7 раз по сравнению с контролем. Таким образом, ионол успешно предупреждает реоксигенационные аритмии и фибрилляцию сердца.

На следующем этапе работы было исследовано влияние острого экспериментального инфаркта миокарда, воспроизводимого путем перевязки левой коронарной артерии по Н. Selye и соавт. (1960) на порог фибрилляции сердца, устойчивость его автоматизма к тормозящему действию блуждающего нерва и оценена возможность предупреждения обнаруженных нарушений с помощью ионола.

Из табл. 32 следует, что через 2 сут после создания инфаркта, когда животных брали в эксперимент, частота сердечных сокращений не отличалась от контроля. АД в постинфарктный период было ниже, чем в контроле на 37%, а диастолическое — на 24%. Изучение порога фибрилляции у животных с двухсуточным инфарктом показало, что инфаркт более чем в 3 раза снижает порог фибрилляции у животных, что согласуется с экспериментальными и клиническими данными других исследователей [Kowey P. et al., 1984]. Предварительное введение ионола не оказывает су-

Таблица 32. Влияние ионола на порог фибрилляции желудочков, артериальное давление, частоту сердечных сокращений при инфаркте

щественного влияния на депрессию АД, вызванную инфарктом, но в то же время полностью предотвращает характерное для инфаркта снижение порога фибрилляции.

При стимуляции блуждающего нерва (рис. 30) выяснилось, что ионол не оказывал существенного влияния на величину отрицательного хронотропного эффекта у контрольных животных, однако у животных с инфарктом он существенно ограничивал величину этого эффекта. Как видно из рис. 30, действие ионола в наибольшей степени проявилось при раздражении нерва силой тока, равной 2 пороговым величинам. Так у животных, не получавших перед созданием инфаркта ионол, частота сокращений сердца под влиянием такого раздражения блуждающего нерва уменьшалась на 200 в минуту, т. е. на 54% (кривая 2), а у животных, которым перед созданием инфаркта вводили ионол, это снижение составляло лишь 105 сокр/мин, т. е. 26% (кривая 4).

Одновременно антиоксидант значительно уменьшал эктопическую активность сердца, проявлявшуюся при стимуляции блуж-

Рис. 30. Влияние антиоксиданта ионола на увеличение отрицательного хронотропного эффекта блуждающего нерва на сердце при экспериментальном инфаркте миокарда. Ордината — хронотропный эффект блуждающего нерва, выраженный величиной уменьшения частоты сокращений по сравнению с исходной, число сокращений, мин; абсцисса — сила раздражения блуждающего нерва в пороговых величинах. 1 — контроль; 2 — инфаркт; 3 — контроль+ионол; 4 — ионол+инфаркт.

дающего нерва в постинфарктный период. Было показано, что введение антиоксиданта резко снизило число экстрасистол, обычно возникающих при вагусной брадикардии на фоне инфаркта миокарда: под влиянием ионола число случаев экстрасистолии уменьшилось почти вдвое, а суммарное число экстрасистол на серию уменьшилось в 4 раза.

Таким образом, полученные результаты показали, что ионол предупреждает постинфарктное снижение порога фибрилляции желудочков и возникновение очагов эктопического возбуждения. Этот антиоксидант повышает устойчивость синусного узла к тормозным влияниям блуждающего нерва.

Во всех рассмотренных выше опытах, так же как и в экспериментах большинства других исследователей, окклюзии коронарной артерии и ответные нарушения электрической стабильности сердца происходили в условиях, заведомо далеких от естественных, т. е. при наличии наркоза и открытой грудной клетки. Очевидно, что наркоз подавлял стрессорный эффект ишемии, вскрытие грудной клетки осложняло этот эффект, и в итоге оценка действия антиаритмических факторов на электрическую стабильность сердца могла быть неадекватной. Поэтому при дальнейшем развитии работы нарушения сердечного ритма, возникавшие в ответ на острую ишемию, и возможность их предупреждения изучали в условиях бодрствования животных при закрытой грудной клетке по описанному выше методу I. Lepran и соавт. (1983). Результаты этих исследований показали, что предварительное введение ионола в 4 раза уменьшило смертность животных при острой ишемии в условиях бодрствования. Так, коронароокклюзия приводила в контроле к гибели животных в 62% случаев, а при защите ионолом — лишь в 14%. Этот эффект оказался достигнутым за счет двух факторов: во-первых, фибрилляция сердца, от которой в наших опытах погибали животные, возникала после коронароокклюзии у защищенных ионолом животных реже (в 50% случаев), чем у незащищенных (в 86% случаев), а, во-вторых, возникшая фибрилляция у животных, получавших ионол, в большинстве случаев (в 72%) спонтанно прекращалась, а у незащищенных — в большинстве случаев (в 73%) завершалась остановкой сердца. Эти данные согласуются с представлением о том, что ишемия в условиях бодрствования сопровождается тяжелым стрессом и соответственно приводит к активации ПОЛ, которая играет важную роль в механизме фибрилляции сердца; в итоге — ионол, предупреждающий активацию ПОЛ, предупреждает и фибрилляцию.

Во всех приведенных выше опытах антиоксиданты вводили заранее — перед стрессом или ишемией — и соответственно, вопервых, речь шла об экспериментальной профилактике, а, во-вторых, трудно было отличить противоаритмическое действие ионола от его прямого антистрессорного и антиишемического действия. В последующих исследованиях Л. М. Белкиной, С. С. Дюсеновым и нами изучалось влияние ионола на сформировавшиеся

Рис. 31. Влияние антиоксиданта ионола на эктопическую активность миокарда, выявляемую при стимуляции блуждающего нерва у животных с постинфарктным кардиосклерозом. А — до раздражения блуждающего нерва; Б — во время раздражения блуждающего нерва. ЭКГ во II ст. отведении: 1 — контроль; 2 — постинфарктный кардиосклероз; 3 — контроль+ионол; 4 — постинфарктный кардиосклероз+ионол. Пояснение в тексте

нарушения электрической стабильности сердца у крыс при длительно существующем постинфарктом кардиосклерозе, который подробно описан выше. Таким образом, в данных исследованиях антиоксидант был использован не для предупреждения, а для терапии нарушений электрической стабильности сердца.

С этой целью ионол вводили животным с постинфарктным кардиосклерозом в дозе 60 мг/кг в течение 3 дней перед острым экспериментом. Результаты данных исследований, представленные в табл. 33, показывают, что постинфарктный кардиосклероз сопровождается уменьшением порога фибрилляции желудочков сердца примерно в 2 раза и это явление полностью устраняется введением ионола.

Далее в этой же таблице приведены данные о влиянии ионола на эктопическую активность в миокарде, проявляющуюся у животных с постинфарктным кардиосклерозом при стимуляции

Таблица 33. Влияние ионола на порог фибрилляции желудочков и вагусную экстрасистолию при постинфарктном кардиосклерозе

блуждающего нерва. Эти данные показывают, что введение ионола резко снизило число экстрасистол, обычно возникающих при вагусной брадикардии на фоне постинфарктного кардиосклероза. Так, видно, у животных с кардиосклерозом, не получавших лечения ионолом, суммарное число экстрасистол, возникающих в течение всех периодов раздражения блуждающего нерва, составляло 561. У животных с кардиосклерозом, леченных антиоксидантом, суммарное число экстрасистол составляло всего 138. Следовательно, эктопическая активность у леченных ионолом животных была примерно в 4 раза меньше, чем у нелеченых. ЭКГ на рис. 31 иллюстрирует эту закономерность. Существенно подчеркнуть, что данный результат наблюдается в сочетании с отсутствием достоверного влияния ионола на отрицательный хронотропный эффект блуждающего нерва у животных с постинфарктным кардиосклерозом (табл. 34).

Таким образом, вызываемый ионолом эффект уменьшения эктопической активности сердца при постинфарктном кардиосклерозе не зависит от уменьшения степени торможения естественного водителя сердечного ритма, а обусловлен прямым подавлением этой эктопической активности. Результаты рассмотренных исследований свидетельствуют о том, что использованный для экспериментальной терапии антиоксидант ионол устраняет нарушения электрической стабильности сердца, а именно снижение порога фибрилляции желудочков и увеличение уровня эктопической активности при постинфарктном кардиосклерозе. Стресс или ишемия при сформировавшемся кардиосклерозе в условиях наших экспериментов отсутствовали. Следовательно, этот эффект не мог быть обусловлен ни антистрессорным, ни антиишемическим

Таблица 34. Влияние ионола на величину отрицательного хронотропного эффекта блуждающего нерва при постинфарктном кардиосклерозе

действием ионола; по-видимому, речь идет об антиаритмическом действии данного антиоксиданта.

В целом представленные данные свидетельствуют, что при ишемии, реоксигенации и стрессе в сердце возникает активация ПОЛ, которая наряду с другими факторами приводит к повреждению мембран клеток сердца, как в сократительном миокарде, так и в проводящей системе. Повреждения, выражающиеся, в частности, в нарушениях проницаемости сарколеммальной мембраны и работы катионных насосов, могут, на наш взгляд, составить общую материальную основу двух факторов, играющих главную роль в патогенезе аритмий и фибрилляции сердца, а именно основу формирования эктопических очагов возбуждения и явления возвратного возбуждения — reentry.

Действительно, доказанное выше снижение активности Na, К-АТФазы и нарушение устойчивости мембранного потенциала при стрессе может стать причиной некоторого снижения потенциала покоя, уровень которого определяет максимальную скорость деполяризации, амплитуду потенциала действия и скорость распространения возбуждения. Поскольку повреждения миокарда при стрессе носят мелкоочаговый характер, то они с большой долей вероятности могут привести к очаговому снижению потенциала покоя и соответственно снижению скорости распространения возбуждения лишь определенных отрезков проводящей системы, т. е. — к увеличению гетерогенности миокарда и к очаговым односторонним блокам. В сократительном миокарде такого рода гетерогенность и задержка возбуждения могут усугубляться стрессорным накоплением Са²⁺ в кардиомиоцитах, которое в настоящее время доказано на основе сочетания методов электронной микроскопии и гистохимии ,[Меерсон Ф. 3., Самосудова И. В. и др., 1983] и само по себе нарушает контакты между кардиомиоцитами на уровне межклеточных дисков [De Mello W., 1983]. В комплексе эти изменения могут составить реальную предпосылку формирования функциональных блоков проведения и reentry, которая, однако, во многих случаях не реализуется, и соответственно у большинства людей и животных аритмии и фибрилляции сердца не возникают даже после тяжелых стрессорных ситуаций, которые, как теперь доказано, повреждают миокард и нарушают его сократительную функцию.

В связи с этим следует учесть, что вторым фактором, необходимым для появления аритмий и фибрилляции сердца, является формирование эктопических очагов, являющихся источником преждевременных импульсов возбуждения. Значение такого рода преждевременной эктопической волны возбуждения в формировании reentry и возникновении фибрилляции прямо подтверждается результатами наших опытов, в которых преждевременный импульс в результате электрического раздражения верхушки сердца выявил у перенесших стресс животных несоизмеримо большую вероятность возникновения фибрилляции, проявлявшуюся в снижении электрического порога фибрилляции в 2 раза.

Значение взаимосвязи между эктопическими очагами возбуждения и reentry в патогенезе фибрилляции сердца в естественных условиях, по-видимому, значительно больше, чем при электрическом раздражении сердца, так как повреждение, вызываемое стрессом и ишемией, обладает способностью формировать эндогенные очаги эктопического возбуждения. Можно отличить по меньшей мере три патогенетических механизма, за счет которых развивается это явление.

1. Наблюдавшиеся нами при индукции ПОЛ в изолированном предсердии снижение автоматизма синусного узла и остановка предсердия, по-видимому, могут иметь свои аналоги в целом организме, где также известен синдром слабости синусного узла. Это в свою очередь должно приводить к тому, что нормальный водитель сердечного ритма перестает подавлять гетеротопные очаги возбуждения.

2. Снижение активности Na, К-АТФазы и мембранного потенциала кардиомиоцитов, обнаруженные в этой работе при стрессе, не являются монопольной принадлежностью этого состояния. Такое же изменение закономерно развивается под влиянием другого аритмогенного фактора — токсических доз сердечных гликозидов [Gillis JR., Quest J., 1979]. Таким образом, сердце при стрессе похоже на сердце, отравленное строфантином; в обоих случаях подавлена активность Na, К-АТФазы и могут возникать аритмии. Общий механизм явления в обоих случаях связан с тем, что подавление активности Na, К-АТФазы нарушает функционирование важного физиологического механизма, обозначаемого как overdrive suppression [Vassale M., 1970; Glitsch H., 1984]. Существо этого механизма заключается в том, что в условиях увеличенной нагрузки на сердце, например при адренергически обусловленной тахикардии, увеличенный вход <