Старение как хроническое воспаление

Летом 2008 года я собирал материал на XX Международном конгрессе генетиков в Берлине. В поисках новых открытий для этой книги я на несколько дней смешался с почти двухтысячной толпой генетиков из разных стран. Разумеется, я не мог пропустить самое главное: каждое утро рабочий день конгресса открывал один из всемирно известных ученых, докладывая о своей работе в большом зале.

То, что происходит здесь в присутствии более тысячи слушателей, радикально отличается от выступлений на более скромных конференциях, куда журналисты забредают лишь в редких случаях, — искусно составленной смеси из актуальной сложной науки и несколько эгоцентричного мультимедийного шоу. Особенно большой наплыв публики наблюдался во время выступления Элизабет Блэкберн. Австралийка держалась с приятной скромностью. Но ее четкие краткие фразы и различимый даже из последних рядов блеск в глазах скоро покорили всех.

Никто тогда не подозревал, что эта дама и ее бывшая докторантка Кэрол Грейдер получат премию Пауля Эрлиха и Людвига Дармштедтера за 2009 год. Она составляет 100 тысяч евро и считается одной из самых престижных премий, которые присуждаются микробиологам. Но ни один из присутствовавших на этом впечатляющем докладе тем пасмурным утром не удивился, узнав об этом решении несколько месяцев спустя. Во всяком случае, премией были отмечены именно те работы, о которых ученая докладывала в Берлине.

Элизабет Блэкберн, уже много лет работающая в Калифорнийском университете (Сан-Франциско), докладывала по своей главной теме: клеточные механизмы старения. Речь шла о проблеме, которой столько же лет, сколько самому человечеству. Что позволяет одним людям дольше сохранять молодость, чем другим? Молекулярная биология может предложить несколько убедительных ответов. И не в последнюю очередь — благодаря работам Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер.

Ученая из Австралии показала, что наш организм того же возраста, что и миллиарды клеток, из которых он состоит. Чем больше они слабеют, тем легче развиваются болезни. «Если стареют клетки иммунной системы, мы легче подхватываем инфекции и нам труднее справляться с воспалениями. Если вдобавок к этому стареют клетки органов, у последних снижается сопротивляемость, а у нас развиваются диабет, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, инфаркт миокарда, инсульт или рак. Неслучайно все эти болезни — наиболее частая причина смерти пожилых людей», — заключает Блэкберн.

Разумеется, почти все ткани нашего организма беспрерывно обновляются, поскольку клетки делятся, а ослабленные или патологические — отмирают. Но и эти процессы оставляют следы на мельчайших частицах жизни: все чаще происходят ошибочные переключения, биохимические механизмы дают все больше сбоев, а всяческие повреждения устраняются уже не так эффективно, как в молодости. В конце концов дряхлые ткани теряют способность к самостоятельной регенерации. Повсюду в организме учащаются воспаления. Восстановительная система не справляется с растущей нагрузкой, и старческим болезням уже ничто не препятствует.

Все типичные старческие заболевания, считает Элизабет Блэкберн, так или иначе связаны с воспалительными реакциями, даже рак. В молодости нашему организму практически всегда удается ликвидировать то или иное повреждение, приходящее снаружи или изнутри, и своевременно удалить очаг болезни. Но если с возрастом наши клетки «теряют форму», очаги воспаления все чаще опасно расширяются. При известных условиях они становятся началом диабета или опасного для жизни сужения артерий. К тому же ослабленная воспалениями иммунная система недостаточно эффективно уничтожает злокачественные клетки, так что рак легче развивается в старости, чем в молодости.

Итак, старческие недуги побеждают, когда противовоспалительные реакции больше не контролируют ситуацию в организме, иначе говоря — когда не удается попытка самовосстановления. Такого же мнения придерживается итальянский геронтолог Клаудио Франчески: «Люди с хроническими воспалениями умирают раньше остальных». Поэтому в поисках человеческих генов долгожительства он в первую очередь сосредоточил внимание на тех участках ДНК, которые кодируют белки иммунной системы. Франчески предполагает, что тот, кому в наследство от предков достается особенно хорошая аутогенная защита, одновременно с этим получает и предрасположенность к долгой жизни.

На данный момент большинство молекулярных биологов видят в воспалениях основной фактор, свойственный разнообразным аспектам старения. Снижающаяся работоспособность каждой отдельной клетки тела, а в особенности клеток иммунной системы, по их мнению, — причина того, что время нашего пребывания на Земле столь жестко ограничено.

Здесь допустимо и обратное утверждение. Старые люди, которые доживают до ста или больше лет, как известно, очень редко болеют диабетом, раком или атеросклерозом коронарных сосудов. Их клетки — по какой бы то ни было причине — стареют необычайно медленно, а потому с помощью собственной биохимии могут очень долго противостоять повреждениям многочисленных тканей и органов тела. Таким образом, становится понятно, почему именно супердолгожителям часто совершенно не вредит курение. Их клетки стареют медленнее обычного, поэтому они сохраняют способность держать рак в узде, даже если изо дня в день накачивают себя такими канцерогенными и меняющими геном веществами, как никотин и смолы.

Что самое интересное в этом подходе — очень сложные процессы старения многоклеточного организма опускаются на уровень отдельной клетки. Здесь неожиданно обнаруживается множество входных ворот для возможных воздействий, как продлевающих, так и укорачивающих жизнь. Они могут быть обусловлены генетически или же — через механизмы эпигенома — образом жизни: питанием, сном, длительным стрессом или подвижностью.

О теломерах и теломеразе

Нашему наследственному веществу постоянно что-то угрожает: УФ-излучение, асбест, свободные радикалы кислорода или никотин. Они, как известно, вызывают мутации, а в конечном счете рак. Но даже собственная колонна белков — восстановителей ДНК развивает порой мощный разрушительный потенциал, хотя эти вещества вообще-то должны защищать генетическую спираль от серьезных повреждений.

Такая деятельная группа белков есть в каждой клетке. Они постоянно обследуют нить ДНК на предмет ошибок, в сомнительных случаях разрезают ее, заменяют дефектные или ошибочные «подвески» и заново склеивают отремонтированную спираль. Без этих веществ клетка очень быстро погибает, то есть приносит себя в жертву, потому что в ней накопилось слишком много ошибок. В противном случае она становится злокачественной и пожирает организм изнутри, превращаясь в раковый очаг.

Ферменты-восстановители отнюдь не безобидны, хотя имеют решающее значение для сохранения молодости клетки. Они постоянно соединяют части ДНК в неправильном порядке. Особенно часто это происходит на концах всех 46 хромосом, по которым распределена наша «книга жизни». Как только свободный доступ к этим концам открывается, ферменты-восстановители, воспринимая их как разорванную ДНК, приклеивают их к другому свободному концу ДНК. Генетический вред, конечно, огромен.

Для того чтобы спонтанные химические реакции происходили не слишком часто, на концах хромосом находятся настоящие защитные колпачки, называемые теломерами. Они состоят из множества различных белков и охватывают нить ДНК еще плотнее, чем обычные гистоны. Таким образом, подобно пластмассовым наконечникам на шнурках, они защищают ее от атак ферментов-восстановителей и других разрушительных воздействий.

Теломеры — своего рода песочные часы жизни. Ибо концы хромосом — во всяком случае, теоретически — в каждом процессе деления клетки теряют маленький фрагмент ДНК (в среднем длиной в 20 ступеней двойной спирали) вместе с белковым колпачком. Однажды запасы теломер исчерпываются, и клетки должны умереть. Однако определить возраст клетки по длине защитных колпачков можно лишь приблизительно, поскольку в разных типах клеток они изнашиваются с разной скоростью. К тому же весь процесс подчиняется, по-видимому, сложному, лишь частично изученному регуляционному механизму.

Но Элизабет Блэкберн считает, что нельзя представлять теломеры примитивными бусами, которые с каждым делением клетки теряют по нескольку бусинок. «Там ДНК покрывает очень динамичная, высокоорганизованная структура из множества различных белков», — настаивает ученая. Каждый белок выполняет определенную функцию. Например, помогает работе другого белка, укрепляет или разрыхляет «каркас» теломеры, стабилизирует ДНК, присоединяет химические группы к другим белкам или удаляет их.

Конечно, это сильно напоминает эпигенетику — в общем, так оно и есть. Наиболее верно это утверждение в отношении фермента, встроенного во многие теломеры, который Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер открыли в 1980-е годы, — теломеразы. Она способствует тому, чтобы укороченная ДНК вместе с защитным колпачком после каждого деления клетки снова удлинялась. Таким образом теломераза омолаживает клетку. «Если теломераза присутствует в достаточном количестве, длина теломеры остается постоянной», — отмечает Элизабет Блэкберн.

Теломераза — «источник вечной молодости», например, для зародышевых клеток (то есть яйцеклеток и клеток — предшественников сперматозоидов) и стволовых клеток человека. Но и клетки костного мозга, непрерывно обновляющие иммунную систему, и некоторые другие соматические клетки остаются молодыми благодаря теломеразе. Существует даже одноклеточные (тетрахимены), которые благодаря очень активной теломеразе практически не стареют. Но когда в ходе эксперимента у них выключают ген, кодирующий этот фермент, их теломеры стремительно укорачиваются, и после 20–25 делений одноклеточные умирают.

Элизабет Блэкберн предполагает, что с помощью фермента вечной молодости второй код управляет различными программами клеточного старения. От того, насколько активно считывается ген теломеразы, зависит количество омолаживающего фермента в клеточном ядре, что может иметь решающее значение для эффективного функционирования клетки. «Чуть больше обычного количества теломеразы — и старение клетки значительно откладывается», — поясняет Элизабет Блэкберн. Для организма в целом это означает, что уже с дополнительной крупицей теломеразы в клеточных ядрах он сохранит молодость дольше других.

В пробирке микробиологам уже удалось создать бессмертные клетки в результате искусственного добавления теломеразы. А исследовательская группа под руководством генетика Синичи Накагавы из Шеффилдского университета (Великобритания) в результате сравнения нескольких видов птиц обнаружила, что дольше живут именно те виды, которые обладают более активным геном теломеразы. Тогда как у представителей видов со сравнительно небольшим количеством теломеразы защитные колпачки в ДНК заметно короче, и они умирают раньше.

Теломеры защищают ДНК. Все наследственное вещество человека сосредоточено в 46 хромосомах, на концах которых находится большое скопление белков, очень плотно охватывающих нить ДНК и защищающих ее от нежелательных химических реакций. Здесь эти защитные колпачки окрашены флуоресцирующей краской и выглядят, как светящиеся точки. Хромосомы окрашены слабо и выглядят серыми.

У человека во многих важных клетках теломераза вообще отсутствует. Второй код большей частью выключает ген теломеразы почти повсюду. Поэтому соответствующие клетки практически не получают омолаживающий фермент — и мы неизбежно стареем. Но в конце концов ученые обнаружили, что в небольшом количестве некоторые ткани все-таки вырабатывают его. «Представляется, что теломеразу можно активировать в большем числе клеток, чем мы предполагали сначала», — выражает надежду Элизабет Блэкберн.

Длительный стресс старит

Действительно важно в теломерах и теломеразе то, что они чувствительны к сигналам извне. Положительное воздействие окружающей среды и других клеток может как стабилизировать защитные колпачки на концах хромосом, так и увеличить количество продлевающего жизнь фермента. Соответственно негативные воздействия имеют противоположный эффект. Это дает совершенно новое понимание, как и почему нездоровый образ жизни может сказаться на подверженности заболеваниям и продолжительности жизни человека.

Элизабет Блэкберн и ее коллега Шивани Наутиял уже в 2001 году обнаружили у дрожжевых клеток такую закономерность: сильный внешний стресс — например, экстремальная жара или отравление — приводит к отключению теломеразы. В результате жизнь одноклеточных значительно сокращается. У людей также обнаружены первые доказательства взаимосвязи между активностью теломеразы и продолжительностью жизни — для некой редкой наследственной болезни характерно повреждение одного из генов теломеразы. Больные умирают молодыми.

Другое исследование показало даже, что предполагаемую продолжительность жизни пожилых людей можно с большим допущением предсказать на основании длины их теломеров. По данным Элизабет Блэкберн, люди старше 60, в иммунных клетках которых необычно короткие теломеры, умирают раньше: «для них риск сердечно-сосудистых заболеваний имеет повышающий коэффициент 3,2, а для инфекций — даже 8,5».

Обильную пищу для размышлений дают результаты новейших исследований влияния долговременных, почти непосильных нагрузок. Элиса Эпель, одна из сотрудниц Элизабет Блэкберн, обследовала людей, которым на протяжении долгого времени пришлось в одиночку ухаживать, например, за страдающим деменцией родственником или хронически больным ребенком.

По сравнению с ровесниками, имевшими обычную нагрузку, в крови у этих людей наблюдался резко повышенный уровень гормонов стресса. И в их клетках оказались пониженное количество омолаживающего фермента теломеразы, а также укороченные концы хромосом. «Теломеры у женщин, переживших наиболее сильный психологический стресс, настолько укорочены по сравнению с представительницами группы минимального стресса, что это соответствует приблизительно десятилетнему ускорению старения», — сообщает Элиса Эпель. Гены теломеразы у людей с минимальным стрессом были вдвое активнее, чем у людей с сильной нагрузкой.

Как выяснила Элиса Эпель в ходе дальнейших исследований, решающий фактор при этом — не столько ощущаемая нагрузка, сколько реальный уровень гормонов стресса в крови. Независимо от того, как сами испытуемые оценивали в анкете силу своего стресса, содержание фермента вечной молодости в клеточных ядрах всегда было пониженным, если анализ крови показывал стабильно повышенный уровень гормонов стресса. Более убедительного доказательства тезиса «продолжительный стресс старит» на физиологическом уровне, пожалуй, не найти.

Вывод Элизабет Блэкберн: ввиду таких научных данных сегодня вряд ли кто-то усомнится, «что модифицировать теломеры, значительно сокращая или увеличивая продолжительность жизни, могут как генетика, так и внешние факторы».

Кроме того, эти результаты подтверждают то, что уже давно известно психологам и геронтологам: продолжительные психические нагрузки повышают риск инфаркта миокарда и инсульта, а косвенно — даже диабета. Возрастные психологи, например Урсула Штаудингер из Университета имени Якобса (Бремен), уже многие годы высказывают мнение, что долгую и здоровую жизнь проживает тот, кто как можно дольше сохраняет умственную и физическую активность. Теперь выяснилось, что все виды добровольной активности позволяют сохранить молодость, вероятно, не в последнюю очередь потому, что это отвлекает и помогает избежать обременительного долгого стресса.

В отличие от обыденного понимания этого слова стресс в биологическом смысле — не только психическое напряжение, но и хроническая соматическая перегрузка. Поэтому курение и продолжительные нарушения пищевого поведения оказывают на гены теломеразы и теломеры такое же действие, как длительный психический стресс. Теперь ученые могут доказать и это. Таким образом, становится ясно, почему экстремальное длительное недоедание или систематическое отравление точно так же старят и ослабляют нас.

Следовательно, если мы хотим повысить уровень содержания теломеразы в клетках и таким образом сознательно способствовать омоложению своего организма, речь пойдет все о том же: больше движения, нормальная психическая разгрузка и здоровое питание. Они помогут снять тормозящие эпигенетические переключатели с «источника вечной молодости» и продлят нашу жизнь.

В 2008 году Линн Черкас, генетик из Королевского колледжа (Лондон), и ее коллеги изучали длину теломеры у 2401 однояйцевого близнеца. Помимо этого испытуемых спрашивали о том, как много они занимаются спортом в свободное время. Выяснилось, что у физически активных людей концы двойной спирали ДНК в среднем на 200 ступенек длиннее, чем у тех, кто постоянно отлынивает от спорта.

Самый впечатляющий результат был получен в небольшой группе близнецов с очень разным отношением к спорту. Хотя генетически близнецы абсолютно тождественны, длина их теломер различалась в среднем на 88 пар оснований. Так что уже сегодня можно предсказать с высокой степенью вероятности, что один из близнецов проживет значительно дольше — видимо, благодаря своим многочисленным пробежкам, прогулкам или велосипедным поездкам.

Кстати, этот результат подтверждают упоминавшиеся во второй главе данные из Дании и Испании: они показали, что однояйцевые близнецы с возрастом все больше различаются эпигенетически.

И без того известно, что частые и интенсивные занятия спортом оказывают устойчивое положительное воздействие на эпигеномы многих клеток, а следовательно, на обмен веществ организма в целом. Например, даже когда профессиональные спортсмены отдыхают, их мышечные клетки продолжают работать на повышенных оборотах. Они находятся, так сказать, в постоянной готовности и вырабатывают большое количество энергии даже тогда, когда ее не на что потратить. Это может быть одной из причин, почему у спортсменов повышен основной обмен. И мы вправе предположить, что это также защищает теломеры.

Вот уже некоторое время Элизабет Блэкберн совместно с кардиологом и диетологом из Сан-Франциско Дином Орнишем пытается целенаправленно использовать все эти знания в лечении — и удивительно успешно. В рамках одного пилотного исследования 30 мужчинам с не очень агрессивной формой рака простаты было предложено на длительное время серьезно изменить образ жизни. Исследователи прописали им здоровую диету с большим количеством овощей и малым содержанием жиров, умеренную программу физических нагрузок и такие упражнения для снятия психического напряжения, как йога и медитация.

Уже через три месяца изменение активности наблюдалось у 500 из многих тысяч одновременно включенных генов в раковых клетках, в том числе и в тех, которые влияют на злокачественность опухоли. Но прежде всего значительно возросло количество теломеразы в иммунных клетках пациентов, улучшились показатели холестерина и ослабли психологические показатели длительного стресса, выявленные в результате опроса.

Авторы исследования сделали следующий вывод: поскольку повышение активности теломеразы биохимически омолаживает клетки, вполне возможно, что изменение образа жизни ведет к укреплению иммунной системы. Не исключено, что это предотвратит раннюю смерть важных для здоровья клеток. Так что, изменив образ жизни, возможно победить даже рак. Блэкберн и ее коллеги все же предостерегают: не стоит придавать этим данным слишком обнадеживающее значение. Пока что речь идет лишь о малоинформативном пилотном обследовании небольшого числа пациентов.

Тем не менее результаты этих исследований могут вдохновить ученых на более масштабные проекты. И даже если не существует неопровержимого доказательства, что более сознательное отношение к своему здоровью и соответствующее изменение поведения действительно активизирует гены теломеразы, программа, опробованная в Сан-Франциско, гарантированно не принесет вреда и будет иметь множество других положительных эффектов.