Механизмы антигипертензивного действия АК

Все артериальные гипертензии (АГ) делятся на:

­ первичная артериальная гипертензия или эссенциальная гипертония: при этом повышение артериального давления – основной, иногда единственный симптом заболевания. (80% и более);

­ вторичная или симптоматическая гипертензия. (до 20%) – (80% из них – почечные); по этиологии: почечные; эндокринные; кардиоваскулярные (гемодинамические); нейрогенные; интоксикационные; смешанные.

Основное проявление первичной АГ – повышение давления крови в артериях в результате изолированного или сочетанного повышения трех параметров:

­ сердечный выброс (СВ);

­ общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС);

­ объем циркулирующей крови (ОЦК).

Распространенность:

­ 15-20% взрослых;

­ с возрастом частота повышается;

­ в возрасте 50-55 лет – у 50-60%;

­ по данным РНПЦ «Кардиология»:

­ у 50% мужчин старше 40 лет повышено АД,

­ причем у 40% из них это выявлено впервые;

­ лечились – 10%,

­ лечились адекватно – 7%;

­ люди в возрасте 40 лет с АД выше 140/90 и не корригирующие его живут в среднем на 10 лет меньше, а если выше 160/95, то на 15-20 лет.

Первичная АГ – хроническая систолодиастолическая эссенциальная гипертензия, не связанная с органическим поражением систем и органов, регулирующих АД.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Основная причина – полигенная наследственная предрасположенность, обусловливающая наличие дефекта плазматической мембраны практически всех клеток, нарушение ее структуры и ионотранспортной функции. Так, нарушение функции натрий-калиевой АТФ-азы ведет к задержке натрия и жидкости в тканях и повышению объема циркулирующей плазмы (ОЦП). Накопление натрия и воды в гладкомышечных клетках сосудов повышает их тонус и реактивность. Определенную роль играет нарушение взаимодействия кальмодулина (регулирует активный перенос кальция из цитоплазмы) с кальциевым насосом (кальций-магниевая АТФ-аза), в результате чего увеличивается внутриклеточное содержание ионов кальция, что еще больше повышает тонус и реактивность резистивных (артериолы, мелкие артерии) сосудов.

Основные триггерные механизмы первичной АГ (факторы риска):

1) острое психоэмоциональное перенапряжение;

2) хроническое психоэмоциональное перенапряжение;

3) избыточное потребление поваренной соли;

4) курение, злоупотребление алкоголем;

5) гипокинезия.

Первичная АГ возникает, когда нарушается равновесие между прессорными и депрессорными факторами.

Прессорные факторы:

­ катехоламины;

­ РАС;

­ альдостерон;

­ АДГ.

Депрессорные факторы:

­ ПНУГ (предсердный натрийуретический гормон);

­ ЭРФ (эндотелиальный релаксирующий фактор; основные компоненты – оксид азота и простациклин);

­ брадикинин и простагландины А₂, Е₂, усиливающие натрийурез.

Психическое перенапряжение или воздействие на ЦНМ отрицательных эмоций → формирование в коре больших полушарий очага застойного возбуждения, который нарушает деятельность центров сосудистого тонуса в гипоталамусе и продолговатом мозге → чрезмерное усиление симпатических вазоконстрикторных влияний на α₁-адренорецепторы резистивных сосудов → повышение ОПСС – пусковой механизм (он накладывается на наследственную предрасположенность). Кроме вазопрессорного воздействия катехоламины усиливают синтез белка, рост кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток, что приводит к их гипертрофии. Сужение почечных артерий приводит к ишемии почечной ткани, что ведет к гиперпродукции ренина клетками юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) и активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС): ренин (см. схему) отщепляет от ангиотензиногена ангиотензин I, который под влиянием АПФ (ангиотензин-превращающий фермент) превращается в ангиотензин II, который обладает мощным сосудосуживающим действием, способствует гипертрофии миокарда, а также стимулирует выработку корой надпочечников альдостерона. Тот, в свою очередь, способствует задержке в организме натрия и воды, повышается секреция вазопрессина, что усугубляет накопление жидкости – порочный круг замыкается.

А к чему приводит повышение АД?

Сердце

Катехоламины и ангиотензин II вызывают гипертрофию стенок артерий и миокарда (ремодуляция сердечно-сосудистой системы). Гипертрофированному миокарду не хватает кислорода (относительная коронарная недостаточность), происходит его хроническая ишемия, что стимулирует рост соединительной ткани и приводит к диффузному кардиосклерозу (необратим).

Почки

Длительный спазм почечных сосудов заканчивается их гиалинозом и артериолосклерозом (также необратим), что ведет к развитию первично сморщенной почки и, далее, к ХПН (происходит трансформация первичной АГ во вторичную – почечную).

Центральная нервная система

В ЦНС наблюдается хроническая цереброваскулярная недостаточность, которая вызывает энцефалопатию.

N.B.!

Без изменения (приостановления) ремодуляции сердечно-сосудистой системы (хотя бы гипертрофии миокарда) лечение АГ не может быть признано эффективным даже если оно удерживает АД на одном уровне.

Классификация АД (ВОЗ и МОАГ, 1999, IV съезд кардиологов РБ, 2000):

Примечания:

­ при различных САД и ДАД ориентируются на более высокое значение;

­ на фоне гипотензивной терапии степень АГ повышается на 1 уровень.

СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА

Вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений у данного пациента в ближайшие 10 лет составляет:

­ риск 1: до 15%;

­ риск 2: 15-20%

­ риск 3: 20-30%

­ риск 4: более 30%.

Определение степени риска:

Факторы, влияющие на прогноз:

1) факторы риска;

2) поражение органов-мишеней (ПОМ);

3) ассоциированные клинические состояния (АКС).

I. Факторы, риска:

1. Используемые для стратификации риска при АГ:

­ уровни САД и ДАД (степени 1-3);

­ возраст: мужчины > 55 лет, женщины > 65 лет;

­ курение;

­ общий холестерол > 6,5 ммоль/л (250 мг/дл);

­ СД (сразу риск 4);

­ семейный анамнез раннего (до 55 лет для мужчин, до 65 лет для женщин) развития сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Другие факторы, неблагоприятно влияющие на прогноз:

­ сниженный холестерин ЛПВП;

­ повышений холестерин ЛПНП;

­ микроальбуминурия при СД;

­ нарушение толерантности к глюкозе;

­ ожирение;

­ малоподвижный образ жизни;

­ повышенный уровень фибриногена;

­ социально-экономические факторы высокого риска;

­ этническая группа высокого риска;

­ географический регион высокого риска.

II. Поражение органов-мишеней:

­ гипертрофия левого желудочка (ЭКГ, рентгенография, ЭхоКГ);

­ протеинурия и/или небольшое повышение концентрации креатинина плазмы (1,2-2,0 мг/дл);

­ ультразвуковые или рентгенологические признаки атеросклеротической бляшки (сонные, подвздошные и бедренные артерии, аорта);

­ генерализованное или фокальное сужение артерий сетчатки, кровоизлияния.

III. Сопутствующие (ассоциированные) клинические состояния:

Цереброваскулярные заболевания:

­ ишемический инсульт;

­ геморрагический инсульт;

­ транзиторная ишемическая атака.

Заболевания сердца:

­ инфаркт миокарда;

­ стенокардия;

­ реваскуляризация коронарных артерий (например, после АКШ, баллонной ангиопластики);

­ застойная сердечная недостаточность.

Заболевания сосудов:

­ расслаивающая аневризма аорты;

­ поражение периферических артерий (клинически);

­ гипертоническая ретинопатия III-IV стадии – геморрагический и экссудативный отек соска зрительного нерва.

Заболевания почек:

­ диабетическая нефропатия;

­ почечная недостаточность;

­ клубочковая гиперфильтрация (>130 мл/мин);

­ креатинин плазмы > 0,11 ммоль/л (> 2,0 мг/дл);

­ микроальбуминурия (30-300 мг/сут или 20-200 мкг/мин), протеинурия.

Сахарный диабет.

ДИАГНОСТИКА

Случайное АД – то, которое определяется у пациента в любой обстановке в течение суток. У здорового человека (вне физической нагрузки) оно зависит от общего тонуса, психоэмоционального тонуса, фазы пищеварения, смены фаз «бодрствование–сон» и др.

Колебания АД в течение суток (измеренного неинвазивно):

­ у здоровых: САД – от 60 (сон) до 160 (напряжение); ДАД – от 30 (сон) до 100;

­ у больных, соответственно, от 90 до 250-300 и от 50-60 до 200-220.

Базальное давление – это давление, измеренное утром в условиях основного обмена (натощак, без подъема с постели, после 7-8 часов сна).

Профиль давления – измерение АД каждые 3 часа – от пробуждения до отхода ко сну.

Нормальные суточные колебания АД по данным профиля составляют:

­ САД – не более 30-35;

­ ДАД – 10-15;

­ пульсового давления – 30-40 мм рт. ст.

В последние годы внедряется метод суточного мониторирования АД. Он учитывает около 10 параметров.

Два уровня обследования пациента:

­ 1) амбулаторный;

­ 2) стационарный.

Амбулаторный уровень

Лабораторные методы:

­ общий развернутый анализ крови;

­ общий анализ мочи;

­ биохимический анализ крови: общие липиды, холестерол, глюкоза, мочевина, креатинин, протеинограмма, электролиты – кальций, натрий и, особенно, калий (при гиперальдостеронизме калий выводится, а натрий задерживается).

Инструментальные методы:

­ ЭКГ;

­ реоэнцефалография;

­ рентгеноскопия органов грудной клетки;

­ осмотр глазного дна;

­ нагрузочные тесты;

­ если возможно – Эхо-КГ, ТПРПГ, УЗИ почек, исследование щитовидной железы (на стационарном уровне – обязательно).

Типы нарушения гемодинамики по данным ТПРПГ (тетраполярная реоплетизмография):

ЛЕЧЕНИЕ

Цели лечения первичной АГ:

­ максимально переносимое больным снижение САД и ДАД с помощью немедикаментозных мероприятий и лекарственных препаратов;

­ предупреждение поражения органов-мишеней, а при наличии – его стабилизация и регрессия;

­ снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности;

­ повышение продолжительности и качества жизни пациента.

Целевое АД:

­ до 55 лет: САД – (>100-) <120, ДАД – (>60-) <80;

­ до 60 лет: САД – (>100-) <130, ДАД – (>70-) <85;

­ после 60 лет: САД (>100-) <140, ДАД – (>70-) <90;

­ при СД – <130/80 даже у пожилых;

­ при ХПН – <120/80.

Эти установки качаются пациентов без признаков ишемии сердца и мозга. Если же имеется регионарная ишемия, то снижать АД следует более медленными темпами и индивидуально (!) – САД (>140-) <150 и ДАД (>85-) <95. Важнее нормализовать САД, чем ДАД. Длительность периода достижения целевого АД – 6-12 недель (до 3-6 месяцев).

Снижение АД может быть достигнуто:

­ 1) с помощью немедикаментозных мероприятий, направленных на изменение образа жизни (элиминация факторов риска);

­ 2) с помощью лекарственных средств:

­ длительная фармакотерапия вне кризов;

­ ургентная фармакотерапия кризов.

НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ:

↓

САД 140-180 или ДАД 90-110 при нескольких измерениях

↓

оценить факторы риска, ПОМ, АКС

↓

начать мероприятия по изменению образа жизни:

↓

Меры, польза которых доказана:

­ снижение избыточной массы тела (ИМТ 21-23 для женщин, 21-26 для мужчин), в особенности у лиц с абдоминальным типом ожирения, причем снижение массы тела на 5 кг ведет к снижению АД на 5 мм рт. ст.(!);

­ снижение калорийности пищевого рациона до 1200 ккал;

­ ограничение потребления животных жиров, холестерина;

­ ограничение потребления натрия с пищей (до 2-3 г/сут), т.е. до 5-6 г поваренной соли в день;

­ увеличение потребления калия с пищей (1,5 г/сут);

­ ограничение потребления спиртных напитков до 168 мл 100% алкоголя в неделю для мужчин (30 мл/день спирта = 60 мл водки = 240 мл вина = 700 мл пива) и до 112 мл в неделю для женщин;

­ регулярные изотонические физические нагрузки на открытом воздухе умеренной интенсивности и продолжительностью не менее 30-60 мин, 3-4 раза в неделю (дозированная быстрая ходьба, плавание (при отсутствии ИБС), велосипед);

­ отказ от курения.

Не доказано:

­ употребление пищевых добавок, содержащих кальций, магний;

­ употребление рыбьего жира;

­ ограничение употребления кофеина (чай, кофе);

­ использование методов релаксации, нормализация сна.

Выбор препарата:

1. Снижение СВ – блокаторы адренорецепторов.

2. Снижение ОПСС – вазодилятаторы.

3. Снижение ОЦК – диуретики.

Препараты I ряда:

­ 1) тиазиды и тиазидоподобные диуретики;

­ 2) бета-блокаторы (селективные и неселективные);

­ 3) блокаторы кальциевых каналов 3-х типов;

­ 4) ингибиторы АПФ 1-2-3 поколений;

­ 5) альфа-адреноблокаторы;

­ 6) антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Препараты II ряда:

­ 1) калийсберегающие и петлевые диуретики;

­ 2) прямые вазодилятаторы;

­ 3) нейротропные средства;

­ 4) с неизвестным механизмом действия.

Новые группы:

­ 1) активаторы калиевых каналов;

­ 2) вазоактивные простагландины.

Диуретики: в ургентных ситуациях (гипертонический криз, отек легких, отек мозга) лучше фуросемид, этакриновая кислота, тогда как для длительного лечения больше подходят тиазиды в малых дозах для избежания гипокалиемии, гиперлипидемии и аритмии, но эффект наступает через 3-4 недели и они не влияют на гипертрофию миокарда (арифон/индапамид 2,5 мг 1 раз в сутки, сочетает в себе свойства диуретика и антагониста кальция).

Бета-блокаторы: не наступает привыкания. Неселективные – 4-5 раз в сутки, надолол – 1 раз в сутки. Селективные (β₁): с повышением дозы кардиоселективность может исчезнуть. Карведилол – новый препарат, 1/2 таблетки 2 раза в день. Но у БАБ – синдром отмены.

Для длительной терапии артериальной гипертензии наиболее подходят β₁-селективные препараты, которые особенно показаны больным с хроническими обструктивными заболеваниями легких, сахарным диабетом, выраженными нарушениями периферического кровообращения (перемежающаяся хромота, синдром Рейно), атерогенной дислипидемией, а также злостным курильщикам.

­ уменьшают ОПСС за счет инактивации потенциалзависимых кальциевых каналов в гладкой мускулатуре артерий и артериол;

­ сосудорасширяющее действие наибольшее у АК дигидропиридинового ряда и наименьшее у кардиоселективных АК;

­ среди дигидропиридиновых АК выделяются амлодипин, исрадипин, нитрендипин и особенно нисолдипин и фелодипин;

­ антигипертензивное действие верапамила и дилтиазема может быть обусловлено уменьшением сердечного выброса в связи с отрицательными ино- и хронотропным эффектами кардиоселективных АК.

Основные антагонисты кальция:

Препараты группы ингибиторов АПФ: