ОТРАВЛЕНИЕ СНОТВОРНЫМИ СРЕДСТВАМИ

При остром отравлении производными бензодиазепина возникают сон, кома, угнетение дыхания, коллапс, мышечная атония, расстройства артикуля­ции, нистагм, галлюцинации. Специфический антидот препаратов этой группы - антагонист бензодиазепиновых рецепторов ФЛУМАЗЕНИЛ (АНЕКСАТ).

Отравление барбитуратами протекает наиболее тяжело. Клиническая картина интоксикации характеризуется сильным угнетением ЦНС. Типичными симптомами являются:

1. Сон, переходящий в кому типа наркоза.

2. Угнетение дыхательного центра

3. Бронхорея с картиной отека легких

4. Ослабление сердечной деятельности вследствие блокады натриевых кана­лов кардиомиоцитов.

5. Коллапс на фоне угнетения сосудодвигательного центра

Смерть (в 0,5-12% случаев) наступает от паралича дыхательного центра. Барбитураты короткого действия в 6 раз токсичнее препаратов с длительным эф­фектом.

Лечение отравления барбитуратами проводят с использованием реанимаци­онных мероприятий, направленных на ускорение элиминации яда ("Скандинавс­кий метод"). Осмотический диуретик маннит вливают в вену сначала струйно, затем капельно

Натрия гидрокарбонат создает в первичной моче щелочную среду, при этом барбитураты как слабые кислоты диссоциируют на ионы, утрачивают липидорастворимость и способность к реабсорбции.

Проводят промывание желудка с активированным углем При тяжелой коме больного переводят на искусственную вентиля­цию легких.

ХРОНИЧЕСКОЕ ОТРАВЛЕНИЕ

Производные бензодиазепина (нитразепам, флунитразепам) вызывают пси­хическую и физическую зависимости. Их отмена может сопровождаться симпто­мами лишения в виде раздражительности, потливости, страха, нервозности, нару­шения засыпания, боли в мышцах. В тяжелых случаях наблюдаются тремор, судо­роги, галлюцинации. Отмену производных бензодиазепина проводят постепенно. К ним формируется привыкание.Наркомания, при которой предметом злоупотребления и пристрастия служат барбитураты, называется барбитуратизм. Различают симптоматический вторичный барбитуратизм, когда снотворные употребляют с целью лечения бессонницы, и первичный барбитуратизм, предполагающий прием для сознательного получения эйфории. Вторичный барбитуратизм формируется через 2-6 месяцев от начала ежеднев­ного приема снотворных средств в терапевтических дозах. Длительное употребле­ние барбитуратов вызывает индукцию ферментов биотрансформации в печени, что приводит к привыканию. Последующий прием в больших дозах сопровождается не только утратой седативного и снотворного эффектов, но и появлением эйфории. Первичный барбитуратизм возникает при применении некоторых барбиту­ратов (барбамил, секобарбитал) в дозах, в 3-5 раз больших, чем терапевтические. Барбитуратизм характеризуется психологической, психической, физической зависимостью и привыканием (ее главной причиной служит индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков). Симптомами наркомании являются брадипсихия (замедленные речь. мышление), фрагментарное восприятие, снижение рефлексов и мышечного тонуса. Абстинентный синдром в легких случаях проявляется бес­сонницей, возбуждением, тремором. В тяжелых случаях возникают острый психоз и судороги.

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Патогенез эпилепсии обусловлен функционированием в головном мозге эпилептогенного очага. Он образован нейронами с патологически измененными мембранами, имеющими по­вышенную проницаемость для ионов натрия и кальция.

Судорожные формы

Тонико-клонический припадок (grand mai).

•Тонические судороги (от нескольких секунд до полминуты) с вовлечением в тоническое сокращение дыхательных мышц и остановкой дыхания;

•Клонические судороги (0,5-5 минут).

Во время судорог сознание у больного отсутствует. *Эпилептический статус – тонико-лонические припадки, следующие один за другим, когда больной между приступами судорог не приходит в сознание. Бессудорожные формы

*Абсанс (малый припадок, petit mat) - потеря сознания от нескольких секунд до одной минуты, иногда с кратковременными судорогами (кивки, клевки).

*Психомоторный эквивалент (припадок) - разной длительности эпизоды су­меречного сознания, когда речь и поступки чужды личности больного.

*Миоклонус-эпилепсия представляет собой наследственное заболевание, которое проявляется сочетанием эпилептических припадков с быстрыми клоническими подергиваниями.

КЛАСИФИКАЦИЯ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

ДИФЕНИН Хорошо проникает в ЦНС. Преобразует­ся при участии цитохрома Р-450 печени в окисленные метаболиты. Дифенин обладает нейротоксичностью и гепатотоксичностью. Други­ми симптомами нежелательного воздействия дифенина на ЦНС являют­ся расширение зрачков, паралич аккомодации, сонливость или возбуж­дение, галлюцинации. Он является индукто­ром цитохрома Р-450 и, поэтому ускоряет метаболизм ксонобиотиков, а также витаминов D, К, фолиевой кислоты. При длительной тера­пии дифенином появляется опасность рахитоподобной остеопатии, кро­вотечений, макроцитарной анемии. Аллергические реакции на дифе­нин характеризуются кожной сыпью, лейкопенией до агранулоцитоза, тромбоцитопенией, аплазией костного мозга, лимфаденопатией. злока чественной лимфомой, синдромом типа системной красной волчанки.

ФЕНОБАРБИТАЛ Препарат обеспечивает защиту ЦНС от гемодинамических и гипоксических нарушений, способствует перерасп­ределению крови в пользу зон ишемии, снижает потребность мозга в кислороде и внутричерепное давление, в нейронах подавляет перекисное окисление липидов, предупреждает повреждение мембран, инактивацию Na⁺, К насоса, развитие отека. Побочные эффекты фенобарбитала включают седативное и снот­ворное влияние, вестибулярные нарушения, аллергические реакции (кожная сыпь, эксфолиативный дерматит), последствия индукции цитохрома Р-450.

ГЕКСАМИДИН - дезоксибарбитурат, превращается в фенобарбитал (20%) и фенилэтилмалонамид, оказывающие проти-восудорожное действие. При эпилепсии в 3 раза менее активен, чем фенобарбитал. Обладает слабыми снотворными свойствами. Токсичекие эффекты гексамидина такие же, как у фенобарбитала (седативное влияние, головокружение, атаксия, диплопия, нистагм, рво­та. кожная сыпь. лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, ус­корение инактивации витаминов). У больных фокальной эпилепсией гексамидин может вызывать острый психоз.

КАРБАМАЗЕПИН Окисляется цитохромом Р-450 печени в токсический метаболит который затем превращается в неактивные соединения, элиминируемые почка­ми в виде глюкуронидов. Побочные эффекты карбамазепина близки нежелательному действию дифенина (сонливость, головокружение, атаксия, диплопия, нарушение функции печени, диспепсия, сенсибилизация, умеренные лейкопения, тромбоцитопения). У пациентов, длительно принимавших карбамазепин, возможны задержка воды в организме с появлением отеков, апластическая анемия. В экспериментах на крысах установлено канцерогенное вли­яние карбамазепина, в клинике оно не регистрируется.

ЭТОСУКСИМИД полностью всасывается после приема внутрь, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Длительная терапии этосуксимидом у отдельных больных сопровож­дается неврологическими и гематологическими осложнениями.

АЦЕДИПРОЛ Проникает через гэб с помощью белков-переносчиков. В печени подвергается а- и р-окислению, коньюгирует с глюкуроновой кислотой. Период полуэлиминации - 15 часов.

КЛОНАЗЕПАМ Быстро проникает в головной мозг, но затем перераспределяется в другие органы. 85% дозы связано с белками. Токсическое действие клоназепама характеризуется сонливостью, летаргией, антероградной амнезией, мышеч­ной слабостью, атаксией, головокружением, дизартрией. Возможны нарушения поведения - агрессия, раздражительность, неспособность к концентрации внимания, анорексия или повышение аппетита. Дли­тельная терапия клоназепамом сопровождается психической, физи­ческой зависимостью и привыканием как при применении транквили­заторов группы бензодиазепина. Вливание препарата в вену иногда приводит к угнетению дыхания, брадикардии, гипотензии. Внезапная отмена клоназепама опасна ухудшением течения эпилепсии вплоть до эпилептического статуса.

ЛАМОТРИДЖИН полностью всасывается при приеме внутрь. Выво­дится почками в виде глюкуронидов. Период полуэлиминации - 24 часа. Индукторы биотрансформации дифенин, фенобарбитал, гексамидин и карбамазепин укорачивают этот показатель до 15 часов. Ламотрид­жин снижает на 25% концентрацию ацедипрола в крови через несколько недель совместного применения: способствует преобразованию кар-бамазепина в токсический метаболит 10,11-эпоксид.

ГАБАПЕНТИН полностью всасывается из кишечника, выводится поч­ками в неизмененном виде. Период полуэлиминации - 5-9 часов. Ламотриджин и габапентин являются самыми безопасными противоэпилептическими средствами. Лишь в единичных случаях они вызы­вают головокружение, атаксию, аллергические реакции. Большинство противоэпилептических средств противопоказаны при заболеваниях печени, почек, кроветворной системы, сердечной недоста­точности, миастении, истощении больных, беременности. Во время фар-макотерапии эпилепсии следует прекратить грудное вскармливание.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ

Противоэпилептические средства назначают больным эпилепсией длительно с целью профилактики припадков. Эпилептические припадки за исключением эпилептического статуса не купируют. Основными прин­ципами фармакотерапии являются следующие:

•По возможности проводят монотерапию с учетом формы эпилепсии и индивидуальной переносимости препарата больным.

•Эффективность терапии оценивают только через несколько недель постоянного приема препаратов, •Эффективные дозы устанавливают, ориентируясь на их концентрацию в крови;

•Фармакотерапию проводят непрерывно.

Средства, эффективные при тон-клон припадках

ДИФЕНИН (ФЕНИТОИН, ДИЛАНТИН)

Дифенин пролонгирует инактивированное состояние натриевых ка­налов нейронов, что сопровождается снижением частоты генерации потенциалов действия. Не обладает седативным и снотворным влия­нием. В дозах, в 5-10 раз больших, чем терапевтические дозы, потен­цирует ГАМК-ергическое торможение.

ФЕНОБАРБИТАЛ (ЛЮМИНАЛ) - барбитурат с выраженным снотвор­ным эффектом, усиливает ГАМК-ергическое торможение, воздействуя на барбитуратные рецепторы в ГАМКд-рецепторном комплексе. Ис­пользуется в субгипнотических дозах при тонико-клонических припад­ках, психомоторных эквивалентах, фокальной эпилепсии. К снотворно­му влиянию фенобарбитала развивается привыкание при сохранении противосудорожной активности.

ГЕКСАМИДИН - дезоксибарбитурат, превращается в фенобарбитал (20%) и фенилэтилмалонамид, оказывающие проти-восудорожное действие. При эпилепсии в 3 раза менее активен, чем фенобарбитал. Обладает слабыми снотворными свойствами.

Барбитураты БЕНЗОНАЛ. и БЕНЗОБАМИЛ синтезированы в Томском по­литехническом университете, показан при эпилепсии с локализацией очага воз­буждения в подкорковых образованиях. У больных эпилепсией бензонал и бензобамил, помимо предупреж­дения припадков, уменьшают вязкость мышления, злобность, агрессию, улучшают настроение.

КАРБАМАЗЕПИН Подобно дифенину карбама-зепин увеличивает продолжительность инактивированного состояния на­триевых каналов в нейронах. Обладает свойствами трициклического антидепрессанта у больных маниакально-депрессивным психозом.

Средства, эффективные при абсансах

ЭТОСУКСИМИД Блокирует кальциевые каналы Т-типа в эпилептогенных очагах таламуса.

АЦЕДИПРОЛ нарушает проводимость натриевых каналов аналогич­но дифенину и блокирует кальциевые каналы по типу действия этосук-симида, способствует накоплению ГАМК в синапсах головного мозга. Показан для терапии тонико-клонических припадков, психомоторных эквивалентов, абсансов, миоклонус-эпилепсии, фокальной эпилепсии.

КЛОНАЗЕПАМ - производное бен-зодиазепина, показан при всех формах эпилепсии за исключением то­нико-клонических припадков, купирует эпилептический статус. Потен­цирует ГАМК-ергическое торможение в ЦНС, так как воздействует на бензодиазепиновые рецепторы в комплексе ГАМК д-рецепторов. В большой концентрации подобно дифенину пролонгирует инактивацию натриевых каналов.

Новые противоэпилептические средства

ЛАМОТРИДЖИН - производное фенилтриазина, бло­кирует натриевые каналы нейронов подобно дифенину, тормозит выде­ление глутаминовой и аспарагиновой аминокислот. Применяется для ле­чения тонико-клонических припадков, абсансов и фокальной эпилепсии.

ГАБАПЕНТИН Стимулирует осво­бождение ГАМК из пресинаптических окончаний ЦНС. Показан для те­рапии фокальной эпилепсии.