Сердечные гликозиды: лечебный эффект, синергисты сердечных гликозидов, особенности действия в детском возрасте.

Сердечные гликозиды — безазотистые соединения растительного происхож­дения, характеризующиеся кардиотоническим действием. Сердечные гликозиды содержатся в нескольких видах наперстянки (шерс­тистая, пурпуровая, ржавая), ландыше майском, горицвете весеннем, строфанте, обвойнике греческом, морском луке, олеандре, желтушнике раски­дистом и других растениях. Из них основное значение имеет наперстянка. Из ее листьев получают Химически чистые гликозиды: дигитоксин (из на­перстянки пурпуровой), дигоксин, целанид (изоланид) и ацетилдигитоксин(адацин)(из наперстянки шерстистой). К числу химически чистых препаратов относится и строфантин из семян тропических многолетних лиан — строфанта гладкого и строфанта Комбе. Выпускают их в виде таблеток и ампулированных растворов, содержащих точно известные количества активного вещества без каких-либо примесей.

Новогаленовые препараты: коргликон из листьев май­ского ландыша, содержащий сумму его гликозидов, основным из которых является конваллятоксин; адонизид из травы горицвета весеннего, содер­жащий гликозиды цимарин и адонитоксин.

Основной недостаток но­вогаленовых препаратов заключается в их непостоянной активности.

Полусентетические : бетаметилдигоксин, строфантидина аце­тат и др.

Молекула сердечных гликозидов состоит из двух частей: сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона). Носителем биологической активности гликозидов является агликон, в котором различают два циклических компонента: стеро­идный (циклопентанпергидрофенантрен) и лактоновый. Если в молекуле лактоновое кольцо пятичленное, то гликозид называют карденолидом; если оно шестичленное, то его называют буфадиенолидом, так как они обнаружены в секрете из кожных желез жаб. Молекулы агликона могут быть полярными и неполярными в зависимости от количества в них полярных (кетоновых и спиртовых) групп. Полярные гликозиды (строфантин, конваллятоксин) содер­жат по 4—5 таких групп, относительно полярные (дигоксин, целанид) по 2—3 группы, а неполярные (дигитоксин) — не более одной. Чем более полярна молекула, тем больше ее растворимость в воде и меньше — в липидах.

По степени растворимости в липидах сердечные гликозиды можно расположить в следующем порядке: дигитоксин > ацедоксин > бета-метилди­гоксин > дигоксин > целанид > строфантин >конваллятоксин.

Фармакодинамика.К числу основных лечебных эффектов названных пре­паратов следует отнести: положительный инотропный (увеличение силы сер­дечных сокращений) и отрицательный хронотропный (урежение частоты сер­дечных сокращений).

Сердечные гликозиды взаимодействуют с сарколеммной Na⁺, К⁺-АТФазой, являющейся рецептором для эндогенных дигиталисоподобных веществ — кардиодигинов. Кардиодигины — олигопептиды, вырабатывающиеся в гипотала­мусе, их структура и функция сейчас интенсивно изучается. Положительный инотропный эффект гликозидов обусловлен угнетением Na⁺, К⁺-АТФазы при­мерно на 35%. Следует подчеркнуть, что у детей сродство рецепторов к сер­дечным гликозидам меньше, чем у взрослых.

Существует ряд представлений о возможном механизме ингибирования Na, К-АТФазы сердечными гликозидами:

1) прямое влияние, например, за счет нарушения связывания АТФ с молекулой фермента;

2) аллостерическое влияние, например, гликозид может связаться с фосфолипидами мембраны непосредственно вблизи от активных центров фермента и этим изменить его конформацию и подвижность.

Торможение Na⁺, К⁺-насоса приводит к увеличению внутриклеточного Na⁺ и Са². В цитоплазме Са²⁺ устраняет тропомиозиновую депрессию актомиозина, активирует АТФазу миозина, следствием чего и яв­ляется увеличение силы сокращений миофибрилл. При уменьшении тормозя­щего влияния сердечных гликозидов — эффект исчезает, а при угнетении активности фермента более чем на 60% появляется токсический эффект.

Сердечные гликозиды увеличивают поступление Са²⁺ в кардиомиоциты также за счет других механизмов:

1. Гликозиды вызывают конформационные изменения компонентов клеточ­ной мембраны, делая мембрану более проницаемой для него.

2. Проникая внутрь клетки, сердечные гликозиды увеличивают мобилизацию внутриклеточного Са²⁺ из саркоплазматического ретикула и митохондриальных мембран.

3. Сердечные гликозиды обеспечивают транспорт Са²⁺ в клетку за счет образования с ним во внеклеточной среде хелатных комплексов.

Сердечные гликозиды влияют и на уровень внутриклеточного К⁺, нарушают возврат К+ в клетку, что может привести к гипокалигистии, наблюдаемой от приема токсических доз. Снижая поступление К⁺ в клетку, сердечные гликозиды увеличивают его внеклеточный уровень, приводя к гиперкалиемии. Терапевтические дозы сердечных гликозидов увеличивают содержание этого иона в клетке, сказывается ликвидация сердечными гликозидами гиперадьдостеронемии, имеющей место при сердечной недостаточности.

Улучшение гемодинамики способствует метаболизму альдостерона в печени, снижению секреции ренина, активирующего РААС, а также за счет снижения реакции почек на минералокортикоиды . Нормализация уровня минералокортикоида в организме устраняет чрезмерную экскрецию К⁺, что сопро­вождается возрастанием содержания данного иона в плазме крови и в тканях.

Сг могут нарушать обратный захват катехоламинов пресинаптическими окончаниями адренергических нервных волокон и увеличивать их высвобож­дение из лабильного депо.

Механизмы воздействия сердечных гликозидов на обмен Са²⁺, Na⁺, К⁺, энергетический баланс клеток и др. являются основой их кардиотонического действия.

Увеличивая силу сердечных сокращений, другими словами, ликвидируя гипосистолию у больных с сердечной недостаточностью, сердечные гликозиды одновременно вызывают брадикардию, то есть отрицательный хронотропный эффект. СГ увеличивают освобождение ацетилхолина из окон­чаний и возникает вагомиметический эффект. В результате замедляется сину­совый ритм и атриовентрикулярное проведение, подавляется автоматизм в эктопических очагах предсердий. Кроме того, сенситизация барорецепторов усили­вает тормозящее влияние идущей от них импульсации на гипоталамические отделы, что уменьшает поток симпатических импульсов к сердцу. Это также способствует замедлению ритма, проводимости и понижению возбудимости.