Тетрациклины. Их побочные эффекты у детей и влияние на развитие плода.

Группа тетрациклинов включает ряд антибиотиков и их полусинтетических производных, родственных по химическому строению, антимикробному спектру и механизму действия.

Различают:

1. Естественные антибиотики: тетрациклин, окситетрацикл ин, хлортетрациклин и их соли.

2. Полусинтетические препараты: метациклина гидрохлорид (ро ндомицин), доксициклина гидрохлорид (вибрамицин), миноцик-л и н (миноцин).

В основе их химического строения лежит конденсированная четырехциклическая система тетрациклин.

Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, спирохет, лептоспир, риккетсий, вирусов трахомы и орнитоза. Малоактивны в отношении протея, синегнойной палочки, большинства грибов, вирусов гриппа, полиомиелита и кори.

При парентеральном введении тетрациклины хорошо всасываются, быстро проникают во многие органы и ткани. Через неповрежденный гематоэнцефалический барьер проникают плохо, но при заболеваниях головного мозга и его оболочек проницаемость повышается. Выделяются в основном с мочой, калом и желчью. При нарушении выделительной функции почек выведение тетрациклинов с мочой уменьшается, в результате чего повышается их концентрация в крови, что приводит к кумуляции препарата.

Механизм действия заключается в подавлении биосинтеза белка микробной клеткой на уровне рибосом. Действуют тетрациклины бактериостатически. В связи с общностью механизма действия и антимикробного эффекта препараты тетрациклиновой группы вызывают перекрестную устойчивость: микроорганизмы, устойчивые к одному из тетрациклинов, приобретают устойчивость также и к другим антибиотикам этой группы.

Тетрациклины образуют труднорастворимые комплексы с ионами кальция, железа и других тяжелых металлов. Не следует поэтому одновременно принимать внутрь тетрациклины с молоком, молочными продуктами, антацидами и препаратами железа. Тетрациклины легко проникают через плацентарный барьер.

Тетрациклины хорошо проникают в желчь, легкие, костную ткань, в том числе, в зубы. В цереброспинальную жидкость они поступают удовлетворительно при внутривенном введении (доксициклин), создавая там концентрацию до 25% от уровня в плазме крови. Лучше других тетрациклинов в ликвор проникает миноциклин, он же концентрируется в слезах, слюне, поэтому его назначают носителям менингококков.

Тетрациклины в основном экскретируются почками в неизмененном виде, и при нарушении их функции накапливаются в организме. Исключением являются доксициклин и миноциклин, преимущественно элиминирующиеся путем биотрансформации в печени. Их можно назначать больным с нарушенной выделительной функцией почек. Отчасти тетрациклины в неизмененном виде выводятся с желчью, создавая в ней высокие концентрации.

Тетрациклины — токсичные антибиотики. Концентрируясь (в«виде комп лексов с кальцием) в костях, зубах, зачатках зубов, они нарушают их развитие. Тетрациклины нарушают функцию печени, уменьшая синтез белков (в том числе альбуминов, акарбоксипротромбина, проконвертина), метаболизм билирубина и азотистых шлаков. Они нарушают синтез белков и в других тканях, что может приводить к снижению массы тела, уменьшению резистентности к инфекциям, отрицательному азотистому балансу. Тетрациклины могут повысить продукцию цереброспинальной жидкости, вызывая явления менингизма, повышают чувствительность кожи к ультрафиолетовым лучам. Тетрациклины накапливаются в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, нарушая в ней процессы активного транспорта, а также деление клеток, что приводит к диспепсическим расстройствам, изъязвлению слизистых оболочек. Продукты распада тетрациклинов, содержащиеся в препаратах с прошедшим сроком годности, повреждают канальцы полек. Миноциклин вызывает нарушение функции вестибулярного аппарата. Нельзя назначать тетрациклины беременным, так как они могут вызывать диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, нарушить функцию почек, а также оказать тератогенное действие на плод. Тетрациклины вызывают дисбиоценоз в кишечнике.

Применяют их при пневмонии, бронхите, гнойном плеврите, септическом эндокардите, бактериальной и амебной дизентерии, коклюше, ангине, скарлатине, гонорее, бруцеллезе, туляремии, сыпном и возвратном тифе, пситтакозе, холецистите, гнойном менингите, заболеваниях мочевых путей.

Левомицетин.

Левомицетин (хлорамфеникол).Левомицетин — бактериостатический антибиотик, но на гемофильную палочку типа «Ь», некоторые штаммы менингококков, пневмококков влияет бактерицидно. Он подавляет деление многих грамотрицательных бактерий: сальмонелл, шигелл, кишечной палочки, бруиелл, возбудителя коклюша; грамположительных аэробных кокков: пиогенных стрептококков и стрептококков группы В; большинство анаэробных микроорганизмов (клостридии, бактероиды); холерный вибрион, риккетсии, хламидии, микоплазмы. К левомицетину устойчивы микобактерии, CI. difficile, цитобактер, энтеро-бактер, ацинетобактер, протей, синегнойная палочка, стафилококки, энтерококки, коринебактерии, серрации, простейшие и грибки.

Левомицетин-основание хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро создавая активные концентрации в плазме крови. Антибиотик хорошо проникает из плазмы крови во все ткани и жидкости, в том числе и в цереброспинальную.

Левомицетин обладает горьким вкусом и у детей может вызвать рвоту, поэтому в младшем возрасте предпочитают назначать эфиры левомицетина — стеарат или пальмитат. У детей первых месяцев жизни всасывание левомицетина, назначенного в виде эфиров, происходит медленно вследствие низкой активности липаз, гидролизующих эфирные связи и освобождающих левомицетин-основание, способное к всасыванию. Внутривенно введенный сукцинат левомицетина тоже подвергается гидролизу (в печени или почках) с освобождением активного левомицетина-основания. Негидролизованный эфир выводится почками, у новорожденных около 80% введенной дозы, у взрослых 30%. Активность гидролаз у детей низка и имеет индивидуальные различия, поэтому от одной и той же дозы левомицетина могут возникать неодинаковые его концентрации в плазме крови и в цереброспинальной жидкости, особенно в раннем возрасте. Необходимо контролировать концентрацию левомицетина в крови ребенка, так как без этого можно либо не получить терапевтического эффекта, либо вызвать интоксикацию. Содержание свободного (активного) левомицетина в плазме крови и в цереброспинальной жидкости после внутривенного введения обычно ниже, чем после его приема внутрь.

Левомицетин имеет особенно важное значение при лечении менингитов, вызванных гемофильной палочкой, менингококками и пневмококками, на которые он действует бактерицидно. Для лечения этих менингитов левомицетин нередко сочетают с бета-лактамными антибиотиками (особенно с ампициллином или амоксициллином). При менингитах, вызванных другими возбудителями, совместное применение левомицетина с пенициллинами нецелесообразно, так как в таких случаях они являются антагонистами. Левомицетин с успехом применяют при лечении брюшного тифа, паратифов, дизентерии, бруцеллеза, туляремии, коклюша, инфекции глаз (в том числе трахомы), среднего уха, кожных покровов и многих других заболеваний.

Левомицетин обезвреживается в печени и выводится почками. При заболеваниях печени вследствие нарушения нормальной биотрансформации левомицетина может возникнуть интоксикация им. У детей первых месяцев жизни обезвреживание этого антибиотика происходит медленно, и поэтому велика опасность накопления в организме свободного левомицетина, что приводит к появлению ряда нежелательных эффектов. Левомицетин, кроме того, угнетает функцию печени и тормозит биотрансформацию теофиллина, фенобарбитала, дифенина, бензодиазепинов и ряда других лекарственных веществ, увеличивая их концентрацию в плазме крови. Одновременное назначение фенобарбитала стимулирует обезвреживание левомицетина в печени и снижает его эффективность.

Левомицетин — токсичный антибиотик. При передозировке левомицетина у новорожденных, особенно недоношенных, и детей первых 2-3-х месяцев жизни может возникнуть «серый коллапс»: рвота, понос, нарушение дыхания, цианоз, сердечно-сосудистый коллапс, остановка сердца и дыхания. Коллапс — следствие нарушения сердечной деятельности из-за угнетения окислительного фосфорилирования в митохондриях. При отсутствии помощи летальность новорожденных от «серого коллапса», очень высока (40% и больше).

Наиболее распространенное осложнение при назначении левомицетина — нарушение гемопоэза. Могут быть дозозависимые обратимые нарушения в виде гипохромной анемии (из-за нарушения использования железа и синтеза тема), тромбоцитопении и лейкопении. После отмены левомицетина картина крови восстанавливается, но медленно. Необратимые дозонезависимые изменения кроветворения в виде апластической анемии встречаются с частотой 1 на 20000—1 на 40 000 лиц, принимающих левомицетин, и развиваются обычно через 2-3 недели (но могут быть и через 2—4 месяца) после применения антибиотика. Они не зависят от дозы антибиотика и длительности лечения, а связаны с генетическими особенностями биотрансформации левомицетина. Кроме того, левомицетин угнетает функцию печени, коры надпочечников, поджелудочной железы, может вызвать невриты, гипотрофию. Аллергические реакции при использовании левомицетина бывают редко. Биологические осложнения могут проявляться в виде суперинфекций, вызванных устойчивыми к антибиотику микроорганизмами, дисбиоценоза и др. Детям до 3-х лет левомицетин назначают только по особым показаниям и лишь в очень тяжелых случаях.